Brain Interstitium Temozolomid-Konzentration vor und nach der Verabreichung von Regadenoson

Blut-Hirn-Schranke:

Die Blut-Hirn-Schranke (BBB) ​​ist eine komplizierte Barriere, die aus drei verschiedenen Zelltypen besteht: Gehirn-Endothelzellen, Perizyten und Astrozyten-Fußfortsätze. Während kleine und lipophile Moleküle die BBB leicht passieren können, erfordern große (> 180 Dalton) und/oder hydrophile Partikel einen aktiven Transport oder eine Rezeptorvermittlung. Insbesondere wird die BBB-Integrität und der Permeabilitätsgrad durch die kapillaren Endothelzellen als Reaktion auf astrozytische Signale reguliert. Die Stärke interzellulärer Verbindungen (z. Tight Junctions, Adherine) zwischen Endothelzellen spielt ebenfalls eine große Rolle bei der Permeabilität. Daher kann die Modulation all dieser parazellulären Eigenschaften einen großen Teil dazu beitragen, die BBB-Integrität zu verringern und somit das Eindringen des Medikaments in das Tumorbett zu verbessern.

Begründung für Regadenoson:

Adenosin kann ein plausibles Mittel sein, um die BBB vorübergehend zu stören. Die Adenosinfunktion wird durch seine vier strukturell verwandten G-Protein-gekoppelten Rezeptoren reguliert: A1, A2A, A2B und A3. Insbesondere haben A1 und A2A hohe Expressionsniveaus im Gehirn. Im Jahr 2011 demonstrierten Carman et al. mit dem selektiven A2A-Rezeptoragonisten Regadenoson eine erhöhte BBB-Permeabilität auf 70 kD Dextran sowohl im Gehirn von Mäusen als auch von Ratten. Das große Dextran-Molekül war nach einer einzigen Injektion sowohl bei Mäusen als auch bei Ratten bis zu 180 Minuten im Gehirn zu sehen. Bei Johns Hopkins durchgeführte Studien haben auch eine vorübergehende Störung der BBB durch Regadenoson bei Nagetieren gezeigt, indem die Temozolomid-Konzentrationen gemessen wurden. Die Forscher fanden heraus, dass die Gehirn-/Plasmakonzentrationen bei Ratten nach Regadenoson zu einem 1,6-fachen Anstieg von Temozolomid im Vergleich zu allein verabreichtem Temozolomid in normalen Rattengehirnen führten. Zukünftige Tierstudien werden verschiedene Chemotherapeutika im Gehirn und bei Gehirntumoren mit und ohne Regadenoson untersuchen.

Derzeit ist Regadenoson von der US-amerikanischen Food and Drug Administration als Koronarvasodilatator für die Myokardperfusionsbildgebung bei Patienten mit Verdacht auf eine myokardiale Koronararterienerkrankung zugelassen. Eine Single-Photon-Emissions-Computertomographie (SPECT)-Bildgebung, die mit 99mTc-Sestamibi-Radiotracer durchgeführt wird, wird verwendet, um den koronaren Blutfluss sowohl unter Ruhe- als auch unter Stressbedingungen mit Regadenoson zu messen. Während das Nebenwirkungsprofil ähnlich dem von Adenosin ist, sind die häufigsten Nebenwirkungen von Regadenoson Hautrötung, Brustschmerzen, Dyspnoe und Kopfschmerzen.

Intrazerebrale Mikrodialyse:

Messungen der Plasma-Medikamentenkonzentration sind eine unzuverlässige Methode, um die Abgabe von Medikamenten über die BHS zu beurteilen. Im Gegensatz dazu ermöglicht die Überwachung der intrazerebralen Mikrodialyse ungefähre Messungen innerhalb der Probenahme von extrazellulärer Flüssigkeit (ECF) des Gehirns. Die Platzierung der Mikrodialyse im Gehirn ist keine neue Technik und wurde routinemäßig auf der Intensivstation eingesetzt, um den Gehirnstoffwechsel durch Probenentnahme von ECF von Patienten mit traumatischen Hirnverletzungen zu messen. Mikrodialysekatheter sind jetzt von der FDA zugelassen und werden routinemäßig mit intrakraniellen Druckmonitoren platziert. Dieses Verfahren ermöglicht eine kontinuierliche Messung von ECF innerhalb eines Tumors oder normalen Gewebes. Die Dialysesonde hat eine semipermeable Membran mit einem Durchmesser von weniger als 1 mm, in die zwei Mikrokatheterabschnitte eingeschmolzen sind. Frühere Studien haben gezeigt, dass es möglich ist, die Katheter bis zu 2 Wochen lang an der Stelle schwer verletzter Patienten zu belassen. Wenn sie zum Zeitpunkt der chirurgischen Resektion platziert werden, werden die Mikrokatheter stereotaktisch implantiert, wodurch die Sonde in der gewünschten Gehirn- und/oder Tumorregion platziert wird. Extern wird der Katheter mit einer Spritzenpumpe verbunden, die eine kontinuierliche Perfusionsflüssigkeit (Ringer-Laktat oder künstlicher Liquor) mit niedriger Flussrate (µl/min) abgibt, und das Dialysat wird in einem Mikrofläschchen aus dem Auslassschlauch gesammelt. Dieser sterile Einwegkatheter ist minimal invasiv und wurde entwickelt, um optimale Diffusionseigenschaften ähnlich der passiven Diffusion eines kapillaren Blutgefäßes zu erzielen. Genau wie bei der Funktion der Gehirnkapillargefäße diffundieren Wasser, anorganische Ionen und kleine organische Moleküle frei durch die Membran der Sonde, wohingegen Proteine ​​und proteingebundene Verbindungen undurchlässig sind. Zusätzlich werden lipophile Verbindungen schlecht zurückgewonnen.

Anwendung der intrazerebralen Mikrodialyse zur Quantifizierung von Temozolomid-Konzentrationen Temozolomid ist ein von der FDA zugelassenes orales Alkylierungsmittel, das in der Upfront- und Rezidivtherapie von erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit hochgradigem Gliom verwendet wird. Während Temozolomid (TMZ) mit Strahlentherapie dazu beigetragen hat, die Gesamtüberlebensraten von hochgradigen Gliomen zu verbessern, haben frühere Studien gezeigt, dass etwa nur 20 % des Medikaments nach peripherer Verabreichung die BBB überschreiten. Es wurde gezeigt, dass die Spitzenkonzentration von TMZ im Gehirn etwa 1-2 Stunden nach der Einnahme erreicht wird. Nach der Einnahme wird TMZ von seiner Prodrug-Form zum hochreaktiven Alkylierungsmittel Methyltriazenylimidazolcarboxamid (MTIC) abgebaut. Frühere Studien haben Hirnmikrodialysekatheter verwendet, um die TMZ-Gehirninterstitiumspiegel nach primärer oder metastasierter Hirnresektion/Biopsie zu messen. Sowohl Serum als auch Dialysate wurden in 30-Minuten-Intervallen gesammelt und analysiert, um die TMZ-Medikamentenabgabe an das Tumorbett und das umgebende Gewebe zu quantifizieren, aber aufgrund von Problemen mit der Arzneimittelstabilität waren MTIC-Konzentrationen für die Messung in der Mikrodialyseumgebung nicht durchführbar. Daher schlagen die Forscher vor, die TMZ-Konzentrationen vor und nach der Regadenoson-Verabreichung mit der Hypothese zu messen, dass eine vorübergehende Unterbrechung der BHS zu einer verbesserten Arzneimittelwirksamkeit im Gehirninterstitium und im Tumorbett führt. Wenn keine vollständige Resektion erreicht werden kann, werden nach der Resektion zwei Mikrodialysekatheter platziert. Ein Mikrodialysekatheter wird in den MRT-verstärkenden Tumorbereich und ein Katheter in einen nicht-verstärkenden Bereich platziert, was eine spätere Beurteilung des Grades der BBB-Durchlässigkeit sowohl im Tumor als auch im normalen Gehirn ermöglicht. Diese Studien werden nützlich sein, um die Rolle einer erhöhten Temozolomid-Verabreichung zu bewerten, um die Tumorzytotoxizität und das progressionsfreie Überleben bei einem so aggressiven Tumor weiter zu erhöhen.

Verwendung der intrazerebralen Mikrodialyse zur Quantifizierung von Markern für Neuroinflammation Frühere Studien haben gezeigt, dass Patienten mit erhöhten entzündlichen Zytokinen aufgrund medizinischer Erkrankungen erhöhte Depressionsraten aufweisen. Sowohl chronisch als auch akut erhöhte Spiegel entzündlicher Zytokine können zur Entwicklung einer neuropsychiatrischen Dysfunktion führen, einschließlich kognitiver Verlangsamung, Unaufmerksamkeit oder Depression. Insbesondere schlossen Dowlati et al. aus einer metaanalytischen Studie, dass ein kleiner Anteil von Patienten mit idiopathischer Major Depression erhöhte Zytokinspiegel im Serum aufwies. Daher schlagen die Forscher vor, Marker für Neuroinflammation und oxidativen Stress im gesammelten Dialysat zu quantifizieren, mit der Hypothese, dass die Varianz dieser Werte mit affektiver und/oder kognitiver Dysfunktion korrelieren kann.

Risiken der Mikrodialyse:

Bei diesen Studien handelt es sich um eine neuartige Untersuchung zur Verwendung von Gehirnmikrodialyse zur Messung der TMZ-Konzentration im postoperativen Umfeld mit kombinierter Verabreichung von Regadenoson und Temozolomid. Um die Risiken nach einer chirurgischen Resektion oder Biopsie zu minimieren, erhalten die Patienten nur zweimal 150 mg/m2 Temozolomid, was weniger als die Hälfte der standardmäßigen 5-tägigen Behandlung ist, die während der Erhaltungstherapie für malignes Gliom nach einer Strahlentherapie verabreicht wird. Darüber hinaus wird die Therapie nur zwei Tage lang auf der Intensivstation verabreicht, wobei bei einer suboptimalen Behandlungsdosis über einen kurzen Zeitraum eine minimale Tumortoxizität zu erwarten ist.[ Die mit dem Einführen und Entfernen der Dialysesonde verbundenen Verfahren können zum Zeitpunkt der Operation mit minimalen Verletzungen durchgeführt werden.[18,19] Obwohl das Einführen der Mikrodialysesonde möglicherweise die BHS stören könnte, hat sich dies nicht als problematisch erwiesen, wie die schnelle Normalisierung der BHS nach der Platzierung zeigt, was eine Äquilibrierung und Minimierung von Artefakten ermöglicht.[20-22] Obwohl sie sicher durchgeführt werden kann, ist die Mikrodialyse nichtsdestotrotz ein invasives chirurgisches Verfahren mit einem geringen Blutungsrisiko an der Einführungsstelle und Beschwerden für den Patienten. Die vorangegangene Studie, die die Gehirninterstitiumkonzentrationen von TMZ untersuchte, untersuchte Dialysatproben von sieben Patienten. Alle Patienten tolerierten die Platzierung der Katheter und die Entnahme der Dialysatproben gut, jedoch entwickelte 1 Patient mehrere unerwünschte neurologische Ereignisse 3. und 4. Grades, deren Ursachen unklar bleiben. Alle neurologischen Defizite verbesserten sich, ohne sich vollständig aufzulösen.