Aivojen interstitium-temotsolomidipitoisuus ennen ja jälkeen regadenosonin antoa

Veri-aivoeste:

Veri-aivoeste (BBB) ​​on monimutkainen barrikadi, joka koostuu kolmesta erillisestä solutyypistä: aivojen endoteelisoluista, perisyyteistä ja astrosyyttien jalkaprosesseista. Vaikka pienet ja lipofiiliset molekyylit voivat helposti kulkea BBB:n läpi, suuret (> 180 daltonia) ja/tai hydrofiiliset hiukkaset vaativat aktiivista kuljetusta tai reseptorivälitystä. Erityisesti BBB:n eheyttä ja läpäisevyyden astetta säätelevät kapillaarin endoteelisolut vasteena astrosyyttisille signaaleille. Solujen välisten liitosten vahvuus (esim. tiukat liitokset, adheriinit) endoteelisolujen joukossa, on myös tärkeä rooli läpäisevyydessä. Siksi kaikkien näiden solunulkoisten ominaisuuksien modulointi voi auttaa suurelta osin vähentämään BBB:n eheyttä ja siten parantamaan lääkkeen tunkeutumista kasvainsänkyyn.

Regadenosonin perustelut:

Adenosiini voi olla uskottava tapa väliaikaisesti häiritä BBB:tä. Adenosiinin toimintaa säätelevät sen neljä rakenteellisesti samankaltaista G-proteiiniin kytkeytyvää reseptoria: A1, A2A, A2B ja A3. Erityisesti A1:llä ja A2A:lla on korkeat ekspressiotasot aivoissa. Vuonna 2011 Carman ym. osoittivat, että selektiivinen A2A-reseptoriagonisti Regadenoson lisäsi BBB:n läpäisevyyttä 70 kD:n dekstraaniin sekä hiirten että rottien aivoissa. Suuri dekstraanimolekyyli nähtiin aivoissa jopa 180 minuuttia yhden injektion jälkeen sekä hiirillä että rotilla. Johns Hopkinsissa tehdyt tutkimukset ovat myös osoittaneet Regadenosonin BBB:n ohimenevän häiriön jyrsijöillä temotsolomidipitoisuuksia mittaamalla. Tutkijat havaitsivat, että aivo-/plasmapitoisuudet rotilla Regadenosonin jälkeen johtivat 1,6-kertaiseen temotsolomidin nousuun verrattuna pelkkään temotsolomidiin normaaleissa rotan aivoissa. Tulevat eläintutkimukset arvioivat erilaisia ​​kemoterapiaaineita aivoissa ja aivokasvaimessa Regadenosonin kanssa ja ilman.

Tällä hetkellä Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto on hyväksynyt Regadenosonin sepelvaltimon verisuonia laajentavaksi lääkkeeksi sydänlihaksen perfuusiokuvaukseen potilailla, joilla epäillään sydänlihaksen sepelvaltimotautia. 99mTc-sestamibi radiotracerilla suoritettua yhden fotonin emissiotietokonetomografiaa (SPECT) käytetään sepelvaltimoverenvirtauksen mittaamiseen Regadenosonilla sekä lepo- että stressiolosuhteissa. Vaikka haittavaikutusprofiili on samanlainen kuin adenosiinilla, Regadenosonin yleisimmät sivuvaikutukset ovat punoitus, rintakipu, hengenahdistus ja päänsärky.

Intraaivojen mikrodialyysi:

Plasman lääkepitoisuuden mittaukset ovat epäluotettava menetelmä arvioida lääkkeiden kulkeutumista BBB:n läpi. Sitä vastoin intracerebraalinen mikrodialyysivalvonta mahdollistaa likimääräiset mittaukset aivoista solunulkoisen nesteen (ECF) näytteenotossa. Mikrodialyysin sijoittaminen aivoihin ei ole uusi tekniikka, ja sitä on käytetty rutiininomaisesti tehohoidossa aivojen aineenvaihdunnan mittaamiseen ottamalla traumaattisten aivovauriopotilaiden ECF-näytteitä. Mikrodialyysikatetrit ovat nyt FDA:n hyväksymiä, ja ne sijoitetaan rutiininomaisesti kallonsisäisen paineen valvontalaitteiden kanssa. Tämä menetelmä mahdollistaa jatkuvan ECF-mittauksen kasvaimessa tai normaalikudoksessa. Dialyysisondissa on puoliläpäisevä kalvo, jonka halkaisija on alle 1 mm ja johon on sulatettu kaksi mikrokatetrin osaa. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että katetrit voidaan pitää kriittisesti loukkaantuneiden potilaiden paikalla jopa 2 viikkoa. Kun mikrokatetrit asetetaan kirurgisen resektion aikana, ne istutetaan stereotaktisesti ja asetetaan koetin halutulle aivo- ja/tai kasvainalueelle. Katetri on liitetty ulkoisesti ruiskupumppuun, joka antaa alhaisen virtausnopeuden (µl/min) jatkuvaa perfuusionestettä (Lactated Ringers tai keinotekoinen CSF) ja dialysaatti kerätään mikropulloon ulostuloputkesta. Tämä steriili, kertakäyttöinen katetri on minimaalisesti invasiivinen ja kehitetty saavuttamaan optimaaliset diffuusioominaisuudet, jotka ovat samanlaisia ​​kuin kapillaariverisuonen passiivinen diffuusio. Aivan kuten aivojen kapillaarisuonen toiminnassa, vesi, epäorgaaniset ionit ja pienet orgaaniset molekyylit diffundoituvat vapaasti koettimen kalvon läpi, kun taas proteiinit ja proteiineihin sitoutuneet yhdisteet ovat läpäisemättömiä. Lisäksi lipofiiliset yhdisteet otetaan talteen huonosti.

Aivojensisäisen mikrodialyysin käyttö temotsolomidipitoisuuksien määrittämiseen Temotsolomidi on FDA:n hyväksymä oraalinen alkyloiva aine, jota käytetään aikuis- ja lapsipotilaiden, joilla on korkea-asteinen gliooma, alkuvaiheessa ja uusiutuneessa hoidossa. Vaikka temotsolomidi (TMZ) sädehoidon kanssa on auttanut parantamaan korkealaatuisten glioomien yleistä eloonjäämisastetta, aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että vain noin 20 % lääkkeestä läpäisee BBB:n perifeerisen annon jälkeen. TMZ:n huippupitoisuuden aivoissa on osoitettu olevan noin 1-2 tuntia nielemisen jälkeen. Kun TMZ on nielty, se hajoaa aihiolääkemuodostaan ​​erittäin reaktiiviseksi alkyloivaksi aineeksi, metyylitriatsenyyli-imidatsolikarboksamidiksi (MTIC). Aiemmissa tutkimuksissa on käytetty aivojen mikrodialyysikatetria TMZ-aivojen interstitiumin tasojen mittaamiseen primaarisen tai metastaattisen aivojen resektion/biopsian jälkeen. Sekä seerumi että dialysaatit kerättiin 30 minuutin aikavälein ja analysoitiin TMZ-lääkkeen kuljetuksen kvantitoimiseksi kasvainpetiin ja ympäröivään kudokseen, mutta lääkkeen stabiilisuusongelmista johtuen MTIC-pitoisuudet eivät olleet mahdollisia mittaamiseen mikrodialyysissä. Siten tutkijat ehdottavat TMZ-pitoisuuksien mittaamista ennen Regadenosonin antamista ja sen jälkeen olettaen, että ohimenevä BBB-häiriö johtaa parantuneeseen lääkkeen tehoon aivojen interstitiumissa ja kasvainkerroksessa. Jos kokonaisresektiota ei voida saavuttaa, kaksi mikrodialyysikatetria asetetaan resektion jälkeen. Yksi mikrodialyysikatetri asetetaan MRI:tä tehostavalle kasvainalueelle ja yksi katetri ei-tehokkaalle alueelle, jolloin BBB:n läpäisevyyden astetta voidaan arvioida myöhemmin sekä kasvaimessa että normaaleissa aivoissa. Nämä tutkimukset ovat hyödyllisiä arvioitaessa temotsolomidin lisäämisen roolia yritettäessä lisätä edelleen kasvaimen sytotoksisuutta ja etenemisvapaata eloonjäämistä tällaisessa aggressiivisessa kasvaimessa.

Aivojensisäisen mikrodialyysin käyttö hermotulehduksen markkerien kvantitoimiseksi Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että potilailla, joilla on lisääntynyt tulehduksellisia sytokiineja lääketieteellisistä sairauksista, esiintyy lisääntynyttä masennusta. Sekä krooniset että akuutisti kohonneet tulehduksellisten sytokiinien tasot voivat johtaa neuropsykiatristen toimintahäiriöiden kehittymiseen, mukaan lukien kognitiivinen hidastuminen, tarkkaamattomuus tai masennus. Erityisesti Dowlati et al päättelivät meta-analyyttisessä tutkimuksessa, että pienellä osalla potilaista, joilla oli idiopaattinen vakava masennushäiriö, seerumin sytokiinitaso oli kohonnut. Siten tutkijat ehdottavat hermotulehduksen ja oksidatiivisen stressin markkerien kvantitointia kerätyssä dialysaatissa olettaen, että näiden tasojen varianssi voi korreloida affektiivisen ja/tai kognitiivisen toimintahäiriön kanssa.

Mikrodialyysin riskit:

Nämä tutkimukset ovat uusi tutkimus aivojen mikrodialyysin käytössä TMZ-pitoisuuden mittaamiseksi leikkauksen jälkeisessä ympäristössä Regadenosonin ja temotsolomidin yhdistelmän kanssa. Leikkauksen tai biopsian jälkeisten riskien minimoimiseksi potilaat saavat temotsolomidia vain 150 mg/m2 kahdesti, mikä on vähemmän kuin puolet normaalista 5 päivän hoitojaksosta, joka annettiin pahanlaatuisen gliooman ylläpitohoidon aikana sädehoidon jälkeen. Lisäksi hoitoa annetaan vain kaksi päivää teho-osastolla, jolloin kasvaintoksisuuden odotetaan olevan minimaalinen, kun hoitoannos ei ole optimaalinen lyhyen ajan kuluessa. Dialyysikoettimen asettamiseen ja poistamiseen liittyvät toimenpiteet voidaan suorittaa mahdollisimman vähän vammoja leikkaushetkellä.[18,19] Vaikka mikrodialyysikoettimen asettaminen voisi mahdollisesti häiritä BBB:tä, tämä ei ole osoittautunut ongelmalliseksi, kuten on osoituksena BBB:n nopea normalisoituminen sijoittamisen jälkeen, mikä mahdollistaa artefaktien tasapainottamisen ja minimoinnin.[20-22] Vaikka mikrodialyysi voidaan suorittaa turvallisesti, se on kuitenkin invasiivinen kirurginen toimenpide, jossa on pieni verenvuodon riski asennuskohdassa ja epämukavuus potilaalle. Edellisessä tutkimuksessa, jossa arvioitiin TMZ:n interstitiumipitoisuudet aivoissa, arvioitiin seitsemältä potilaalta otettuja dialysaattinäytteitä. Kaikki potilaat sietivät hyvin katetrien sijoittamista ja dialysaattinäytteiden keräämistä, mutta yhdelle potilaalle kehittyi useita asteen 3 ja 4 neurologisia haittavaikutuksia, joiden etiologia on edelleen epäselvä. Kaikki neurologiset vajeet paranivat ilman, että ne olisivat täysin ratkenneet.