레가데노손 투여 전 및 후 뇌 간질 테모졸로마이드 농도

혈액 뇌 장벽:

혈액-뇌 장벽(BBB)은 뇌 내피 세포, 혈관주위세포 및 성상세포 발돌기의 세 가지 뚜렷한 세포 유형으로 구성된 복잡한 바리케이드입니다. 작고 친유성인 분자는 BBB를 쉽게 통과할 수 있지만 큰(> 180 Daltons) 및/또는 친수성 입자는 능동 수송 또는 수용체 매개가 필요합니다. 구체적으로, BBB 무결성 및 투과성 정도는 성상세포 신호에 반응하여 모세혈관 내피 세포에 의해 조절됩니다. 세포간 접합의 강도(예: 내피 세포 사이의 단단한 접합부, 부착물)도 투과성에 중요한 역할을 합니다. 따라서 이러한 모든 세포주위 ​​특성의 조절은 BBB 완전성을 감소시키는 데 큰 역할을 할 수 있으며 따라서 종양 침대로의 약물 침투를 향상시킬 수 있습니다.

레가데노손의 근거:

아데노신은 BBB를 일시적으로 방해하는 그럴듯한 수단일 수 있습니다. 아데노신 기능은 A1, A2A, A2B 및 A3의 4가지 구조적으로 관련된 G 단백질 결합 수용체에 의해 조절됩니다. 구체적으로, A1 및 A2A는 뇌 내에서 높은 발현 수준을 갖는다. 2011년 Carman 등은 선택적인 A2A 수용체 작용제인 Regadenoson을 사용하여 생쥐와 쥐의 뇌에서 BBB 투과성을 70kD Dextran으로 증가시켰음을 입증했습니다. Dextran의 큰 분자는 생쥐와 쥐 모두에게 단일 주사 후 최대 180분 동안 뇌에서 관찰되었습니다. Johns Hopkins에서 수행된 연구에서도 테모졸로마이드 농도를 측정하여 설치류에서 레가데노손의 BBB가 일시적으로 파괴되는 것으로 나타났습니다. 연구자들은 레가데노손 투여 후 쥐의 뇌/혈장 농도가 정상적인 쥐의 뇌에 테모졸로마이드를 단독으로 투여한 것에 비해 테모졸로마이드가 1.6배 증가한 것을 발견했습니다. 향후 동물 연구에서는 레가데노손 유무에 관계없이 뇌 및 뇌종양 내에서 다양한 화학요법제를 평가할 것입니다.

현재 레가데노손은 심근관상동맥질환이 의심되는 환자의 심근관류영상 촬영을 위한 관상동맥확장제로 미국식품의약국(FDA)의 승인을 받았다. 99mTc-sestamibi 방사성 추적기로 수행된 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT) 영상은 Regadenson으로 휴식 및 스트레스 조건 모두에서 관상 동맥 혈류를 측정하는 데 사용됩니다. 부작용 프로필은 아데노신과 유사하지만 레가데노손의 가장 흔한 부작용은 홍조, 흉통, 호흡곤란 및 두통입니다.

뇌내 미세투석:

혈장 약물 농도 측정은 BBB를 통한 약물 전달을 평가하는 신뢰할 수 없는 방법입니다. 대조적으로, 뇌내 미세 투석 모니터링은 뇌의 세포외액(ECF) 샘플링 내에서 대략적인 측정을 허용합니다. 뇌 내 미세 투석 배치는 새로운 기술이 아니며 외상성 뇌 손상 환자의 ECF 샘플링을 통해 뇌 대사를 측정하기 위해 집중 치료실 설정에서 일상적으로 활용되었습니다. 미세 투석 카테터는 현재 FDA 승인을 받았으며 두개내 압력 모니터와 함께 일상적으로 배치되고 있습니다. 이 방법을 사용하면 종양 또는 정상 조직 내에서 ECF를 지속적으로 측정할 수 있습니다. 투석 프로브는 마이크로 카테터의 두 섹션이 융합된 직경 1mm 미만의 반투과성 멤브레인을 가지고 있습니다. 이전 연구에서는 최대 2주 동안 중상을 입은 환자 대신 카테터를 유지하는 가능성을 입증했습니다. 외과적 절제 시 마이크로카테터를 정위적으로 이식하여 원하는 뇌 및/또는 종양 영역 내에 탐침을 배치합니다. 외부적으로 카테터는 연속 관류액(Lactated Ringers 또는 인공 CSF)의 낮은 유속(µl/min)을 전달하는 주사기 펌프에 연결되고 투석액은 출구 튜브에서 마이크로바이알에 수집됩니다. 이 멸균된 일회용 카테터는 최소 침습적이며 모세혈관의 수동 확산과 유사한 최적의 확산 특성을 달성하도록 개발되었습니다. 뇌 모세혈관의 기능과 마찬가지로 물, 무기 이온 및 작은 유기 분자는 프로브의 막을 가로질러 자유롭게 확산되는 반면 단백질 및 단백질 결합 화합물은 불투과성입니다. 또한, 친유성 화합물은 잘 회수되지 않습니다.

테모졸로마이드 농도 정량화를 위한 뇌내 미세투석의 사용 테모졸로마이드(Temozolomide)는 고도 신경아교종을 앓는 성인 및 소아 환자의 선행 및 재발 치료에 사용되는 FDA 승인 경구 알킬화제입니다. 방사선 요법과 함께 테모졸로마이드(TMZ)가 고급 신경아교종의 전반적인 생존율을 개선하는 데 도움이 되었지만, 이전 연구에서는 말초 투여 후 약물의 약 20%만이 BBB를 통과하는 것으로 입증되었습니다. 뇌에서 TMZ의 최고 농도는 섭취 후 약 1-2시간이 되는 것으로 나타났습니다. 일단 섭취되면 TMZ는 전구약물 형태에서 반응성이 높은 알킬화제인 MTIC(메틸-트리아제닐 이미다졸 카르복스아미드)로 분해됩니다. 이전 연구에서는 뇌 미세 투석 카테터를 활용하여 1차 또는 전이성 뇌 절제술/생검 후 TMZ 뇌 간질 수준을 측정했습니다. 혈청 및 투석액을 모두 30분 시간 간격으로 수집하고 분석하여 종양 침대 및 주변 조직으로의 TMZ 약물 전달을 정량화했지만 약물 안정성 문제로 인해 미세 투석 설정에서 MTIC 농도를 측정할 수 없었습니다. 따라서 연구자들은 일시적인 BBB 파괴가 뇌간질 및 종양상에 대한 약물 효능을 향상시킬 것이라는 가설을 가지고 레가데노손 투여 전후의 TMZ 농도를 측정할 것을 제안합니다. 전체 절제가 불가능할 경우 절제 후 2개의 미세 투석 카테터를 배치합니다. 하나의 미세 투석 카테터는 MRI 강화 종양 영역에 배치되고 하나의 카테터는 비증강 영역에 배치되어 나중에 종양과 정상 뇌 모두에서 BBB 투과성 정도를 평가할 수 있습니다. 이러한 연구는 이러한 공격적인 종양에서 종양 세포독성 및 무진행 생존을 추가로 증가시키기 위한 노력에서 테모졸로마이드 전달 증가의 역할을 평가하는 데 도움이 될 것입니다.

신경염증 마커 정량화를 위한 뇌내 미세투석의 사용 이전 연구에서는 의학적 질병으로 인해 염증성 사이토카인이 증가한 환자가 우울증 비율이 증가한 것으로 나타났습니다. 염증성 사이토카인 수치가 만성 및 급성으로 상승하면 인지 둔화, 부주의 또는 우울증을 비롯한 신경 정신병적 기능 장애가 발생할 수 있습니다. 구체적으로, Dowlati 등은 메타 분석 연구에서 특발성 주요 우울 장애 환자의 일부에서 혈청 사이토카인 수치가 증가했다고 결론지었습니다. 따라서 연구자들은 수집된 투석액에서 신경염증 및 산화 스트레스의 마커를 정량화할 것을 제안하며, 이러한 수준의 차이는 정서 및/또는 인지 기능 장애와 관련이 있을 수 있다는 가설을 가지고 있습니다.

미세 투석의 위험:

이 연구는 레가데노손과 테모졸로마이드의 병용 투여로 수술 후 설정에서 TMZ 농도를 측정하기 위해 뇌 미세 투석을 사용하는 새로운 조사가 될 것입니다. 수술 후 절제 또는 생검 후 위험을 최소화하기 위해 환자는 테모졸로마이드 150mg/m2를 두 번만 투여받게 되는데, 이는 방사선 요법 후 악성 신경아교종에 대한 유지 요법 동안 투여되는 표준 5일 코스의 절반 미만입니다. 또한 ICU 환경에서 단 2일 동안 치료가 제공되며 짧은 기간 동안 차선의 치료 용량으로 종양 독성이 최소화될 것으로 예상됩니다.[ 투석 프로브의 삽입 및 제거와 관련된 절차는 수술 시 최소한의 손상으로 수행할 수 있습니다.[18,19] 미세 투석 프로브의 삽입이 BBB를 방해할 수 있지만 배치 후 BBB의 신속한 정상화로 입증된 바와 같이 문제가 없는 것으로 입증되어 평형화 및 아티팩트 최소화가 가능합니다.[20-22] 미세투석은 안전하게 수행될 수 있지만 그럼에도 불구하고 삽입 부위에서 출혈의 위험이 적고 환자에게 불편을 주는 침습적 수술 절차입니다. TMZ의 뇌 간질 농도를 평가한 이전 연구에서는 7명의 환자의 투석액 샘플을 평가했습니다. 모든 환자는 카테터 배치 및 투석액 샘플 수집을 잘 견뎌냈지만, 1명의 환자는 병인이 불분명한 몇 가지 3등급 및 4등급 신경학적 부작용을 발생시켰습니다. 모든 신경학적 결함은 완전히 해결되지 않고 개선되었습니다.