Concentration de témozolomide dans l'interstitium cérébral avant et après l'administration de Regadenoson

Barrière hémato-encéphalique:

La barrière hémato-encéphalique (BBB) ​​est une barricade complexe composée de trois types de cellules distincts : les cellules endothéliales cérébrales, les péricytes et les processus du pied des astrocytes. Alors que les molécules petites et lipophiles peuvent facilement traverser la BHE, les grosses particules (> 180 daltons) et/ou hydrophiles nécessitent un transport actif ou une médiation par les récepteurs. Plus précisément, l'intégrité et le degré de perméabilité de la BHE sont régulés par les cellules endothéliales capillaires en réponse aux signaux astrocytaires. La force des jonctions intercellulaires (ex. jonctions serrées, adhérines) parmi les cellules endothéliales joue également un rôle majeur dans la perméabilité. Par conséquent, la modulation de toutes ces propriétés paracellulaires peut jouer un rôle important dans la diminution de l'intégrité de la BHE et ainsi améliorer la pénétration du médicament dans le lit tumoral.

Justification de Regadenoson :

L'adénosine peut être un moyen plausible de perturber transitoirement la BHE. La fonction de l'adénosine est régulée par ses quatre récepteurs couplés aux protéines G structurellement apparentés : A1, A2A, A2B et A3. Plus précisément, A1 et A2A ont des niveaux d'expression élevés dans le cerveau. En 2011, Carman et al ont démontré, avec l'agoniste sélectif des récepteurs A2A, Regadenoson, une augmentation de la perméabilité de la BBB au Dextran 70kD dans les cerveaux de souris et de rats. La grande molécule de Dextran a été observée dans le cerveau jusqu'à 180 minutes après une seule injection chez les souris et les rats. Des études réalisées à Johns Hopkins ont également démontré une perturbation transitoire de la BHE de Regadenoson chez les rongeurs en mesurant les concentrations de témozolomide. Les chercheurs ont découvert que les concentrations cérébrales/plasmatiques chez les rats après Regadenoson entraînaient une augmentation de 1,6 fois du témozolomide par rapport au témozolomide administré seul dans le cerveau de rats normaux. Les futures études animales évalueront divers agents de chimiothérapie dans le cerveau et la tumeur cérébrale avec et sans Regadenoson.

Actuellement, Regadenoson est approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis en tant que vasodilatateur coronarien, pour l'imagerie de perfusion myocardique chez les patients suspects de coronaropathie myocardique. L'imagerie par tomodensitométrie d'émission monophotonique (SPECT) réalisée avec le radiotraceur 99mTc-sestamibi est utilisée pour mesurer le débit sanguin coronaire au repos et dans des conditions de stress avec Regadenoson. Bien que le profil d'effets indésirables soit similaire à celui de l'adénosine, les effets secondaires les plus courants de Regadenoson sont les bouffées vasomotrices, les douleurs thoraciques, la dyspnée et les maux de tête.

Microdialyse Intracérébrale :

Les mesures de la concentration plasmatique de médicaments ne sont pas une méthode fiable pour évaluer l'administration de médicaments à travers la BHE. En revanche, la surveillance de la microdialyse intracérébrale permet des mesures approximatives dans l'échantillonnage du liquide extracellulaire (ECF) du cerveau. Le placement de la microdialyse dans le cerveau n'est pas une nouvelle technique et a été utilisé régulièrement dans le cadre de l'unité de soins intensifs pour mesurer le métabolisme cérébral en échantillonnant l'ECF de patients traumatisés crâniens. Les cathéters de microdialyse sont maintenant approuvés par la FDA et sont placés régulièrement avec des moniteurs de pression intracrânienne. Cette méthode permet une mesure continue de l'ECF dans une tumeur ou un tissu normal. La sonde de dialyse a une membrane semi-perméable qui a moins de 1 mm de diamètre dans laquelle deux sections de microcathéter sont fusionnées. Des études antérieures ont démontré la possibilité de maintenir les cathéters à la place des patients gravement blessés jusqu'à 2 semaines. Lorsqu'ils sont placés au moment de la résection chirurgicale, les microcathéters sont implantés de manière stéréotaxique, plaçant la sonde dans la région cérébrale et/ou tumorale souhaitée. Extérieurement, le cathéter est connecté à une pompe à seringue, qui délivre un faible débit (µl/min) de liquide de perfusion continue (Lactate Ringers ou LCR artificiel) et le dialysat est collecté dans un microtube à partir du tube de sortie. Ce cathéter stérile à usage unique est peu invasif et développé pour obtenir des caractéristiques de diffusion optimales similaires à la diffusion passive d'un vaisseau sanguin capillaire. Tout comme dans la fonction du vaisseau capillaire cérébral, l'eau, les ions inorganiques et les petites molécules organiques diffusent librement à travers la membrane de la sonde, tandis que les protéines et les composés liés aux protéines sont imperméables. De plus, les composés lipophiles sont mal récupérés.

Utilisation de la microdialyse intracérébrale pour quantifier les concentrations de témozolomide Le témozolomide est un agent alkylant oral approuvé par la FDA utilisé dans le traitement initial et en rechute des patients adultes et pédiatriques atteints de gliome de haut grade. Alors que le témozolomide (TMZ) associé à la radiothérapie a contribué à améliorer les taux de survie globale des gliomes de haut grade, des études antérieures ont prouvé qu'environ seulement 20 % du médicament traverse la BHE après administration périphérique. Il a été démontré que la concentration maximale de TMZ dans le cerveau est d'environ 1 à 2 heures après l'ingestion. Une fois ingéré, le TMZ subit une dégradation de sa forme de promédicament à l'agent alkylant hautement réactif, le méthyl-triazényl imidazole carboxamide (MTIC). Des études antérieures ont utilisé des cathéters de microdialyse cérébrale pour mesurer les niveaux d'interstitium cérébral TMZ après une résection/biopsie cérébrale primaire ou métastatique. Le sérum et les dialysats ont été collectés à des intervalles de temps de 30 minutes et analysés pour quantifier l'administration du médicament TMZ au lit tumoral et aux tissus environnants, mais en raison de problèmes de stabilité du médicament, les concentrations de MTIC n'étaient pas réalisables pour la mesure dans le cadre de la microdialyse. Ainsi, les chercheurs proposent de mesurer les concentrations de TMZ avant et après l'administration de Regadenoson avec l'hypothèse que la perturbation transitoire de la BHE entraînera une amélioration de l'efficacité du médicament dans l'interstitium cérébral et le lit tumoral. Si une résection totale brute ne peut être obtenue, deux cathéters de microdialyse seront placés après la résection. Un cathéter de microdialyse sera placé dans la zone tumorale améliorant l'IRM et un cathéter sera placé dans une zone sans amélioration, permettant une évaluation ultérieure du degré de perméabilité à la BHE à la fois dans la tumeur et dans le cerveau normal. Ces études seront bénéfiques pour évaluer le rôle de l'augmentation de l'administration de témozolomide dans le but d'augmenter encore la cytotoxicité tumorale et la survie sans progression dans une tumeur aussi agressive.

Utilisation de la microdialyse intracérébrale pour quantifier les marqueurs de la neuroinflammation Des études antérieures ont démontré que les patients présentant une augmentation des cytokines inflammatoires dues à des maladies médicales présentent des taux accrus de dépression. Des niveaux chroniques et extrêmement élevés de cytokines inflammatoires peuvent entraîner le développement d'un dysfonctionnement neuropsychiatrique, notamment un ralentissement cognitif, l'inattention ou la dépression. Plus précisément, Dowlati et al ont conclu d'une étude méta-analytique qu'une petite proportion de patients atteints de trouble dépressif majeur idiopathique présentaient des niveaux accrus de cytokines sériques. Ainsi, les chercheurs proposent de quantifier les marqueurs de la neuroinflammation et du stress oxydatif dans le dialysat collecté, avec l'hypothèse que la variance de ces niveaux peut être corrélée à un dysfonctionnement affectif et/ou cognitif.

Risques de la microdialyse :

Ces études seront une nouvelle enquête sur l'utilisation de la microdialyse cérébrale pour mesurer la concentration de TMZ dans le cadre postopératoire avec l'administration combinée de Regadenoson et de témozolomide. Afin de minimiser les risques après une résection chirurgicale ou une biopsie, les patients ne recevront que deux fois le témozolomide 150 mg/m2, ce qui représente moins de la moitié du traitement standard de 5 jours administré pendant le traitement d'entretien du gliome malin après la radiothérapie. De plus, le traitement ne sera administré que pendant deux jours dans le cadre des soins intensifs, avec une toxicité tumorale minimale anticipée avec une dose de traitement sous-optimale sur une courte durée.[ Les procédures impliquées dans l'insertion et le retrait de la sonde de dialyse peuvent être effectuées avec un minimum de blessures au moment de la chirurgie.[18,19] Bien que l'insertion de la sonde de microdialyse puisse éventuellement perturber la BHE, cela ne s'est pas avéré problématique, comme le démontre la normalisation rapide de la BHE après le placement, permettant l'équilibrage et la minimisation de l'artefact.[20-22] Bien qu'elle puisse être réalisée en toute sécurité, la microdialyse n'en reste pas moins une intervention chirurgicale invasive avec un faible risque de saignement au site d'insertion et d'inconfort pour le patient. L'étude précédente qui évaluait les concentrations interstitielles cérébrales de TMZ évaluait des échantillons de dialysat de sept patients. Tous les patients ont bien toléré la mise en place des cathéters et la collecte des échantillons de dialysat, mais 1 patient a développé plusieurs événements indésirables neurologiques de grade 3 et 4 dont les étiologies restent incertaines. Tous les déficits neurologiques se sont améliorés sans disparaître complètement.