Brain Interstitium Temozolomide Concentration Pre and Post Regadenoson Administration

Blod-hjernebarriere:

Blod-hjerne-barrieren (BBB) ​​er en intrikat barrikade som består av tre forskjellige celletyper: hjerneendotelceller, pericytter og astrocyttfotprosesser. Mens molekyler som er små og lipofile lett kan krysse BBB, krever store (> 180 Dalton) og/eller hydrofile partikler aktiv transport, eller reseptormediering. Spesifikt blir BBB-integriteten og graden av permeabilitet regulert av de kapillære endotelcellene som respons på astrocytiske signaler. Styrken til intercellulære kryss (f.eks. tight junctions, adheriner) blant endotelceller spiller også en viktig rolle i permeabiliteten. Derfor kan modulering av alle disse paracellulære egenskapene tjene en stor del i å redusere BBB-integritet og dermed forbedre medikamentpenetrasjonen til tumorbedet.

Begrunnelse for Regadenoson:

Adenosin kan være et plausibelt middel for forbigående å forstyrre BBB. Adenosinfunksjonen reguleres av de fire strukturelt beslektede G-proteinkoblede reseptorene: A1, A2A, A2B og A3. Spesifikt har A1 og A2A høye uttrykksnivåer i hjernen. I 2011 demonstrerte Carman et al, med den selektive A2A-reseptoragonisten, Regadenoson, økt BBB-permeabilitet til 70kD Dextran i både mus og rottehjerner. Det store molekylet av Dextran ble sett i hjernen i opptil 180 minutter etter en enkelt injeksjon i både mus og rotter. Studier utført ved Johns Hopkins har også vist en forbigående forstyrrelse av BBB fra Regadenoson hos gnagere ved å måle temozolomidkonsentrasjoner. Etterforskerne fant at hjerne/plasmakonsentrasjoner hos rotter etter Regadenoson resulterte i en 1,6 ganger økning av temozolomid sammenlignet med temozolomid gitt alene i normale rottehjerner. Fremtidige dyrestudier vil evaluere varierte kjemoterapimidler i hjernen og hjernesvulst med og uten Regadenoson.

For tiden er Regadenoson godkjent av US Food and Drug Administration som en koronar vasodilator, for myokardperfusjonsavbildning hos pasienter med mistanke om hjertesykdom. Single-photon emission computed tomography (SPECT) avbildning utført med 99mTc-sestamibi radiotracer brukes til å måle koronar blodstrøm både ved hvile og stressforhold med Regadenoson. Mens bivirkningsprofilen ligner adenosin, er de vanligste bivirkningene av Regadenoson rødme, brystsmerter, dyspné og hodepine.

Intracerebral mikrodialyse:

Plasma-medisinkonsentrasjonsmålinger er en upålitelig metode for å vurdere levering av legemidler over BBB. I kontrast tillater intracerebral mikrodialyseovervåking omtrentlige målinger innenfor ekstracellulær væske (ECF) prøvetaking av hjernen. Plassering av mikrodialyse i hjernen er ikke en ny teknikk og har blitt brukt rutinemessig i intensivavdelingen for å måle hjernemetabolisme ved å ta prøver av ECF fra traumatiske hjerneskadepasienter. Mikrodialysekatetre er nå godkjent av FDA og plasseres rutinemessig med intrakranielle trykkmonitorer. Denne metoden tillater kontinuerlig måling av ECF i en svulst eller normalt vev. Dialysesonden har en semipermeabel membran som er mindre enn 1 mm i diameter som to deler av mikrokateter er smeltet inn i. Tidligere studier har vist muligheten for å holde katetrene i stedet for kritisk skadde pasienter i opptil 2 uker. Når de plasseres på tidspunktet for kirurgisk reseksjon, implanteres mikrokatetrene sterotaktisk, og sonden plasseres innenfor ønsket hjerne- og/eller tumorregion. Eksternt er kateteret koblet til en sprøytepumpe, som leverer en lav strømningshastighet (µl/min) av kontinuerlig perfusjonsvæske (lactated Ringers eller kunstig CSF) og dialysat samles opp i et mikroglass fra utløpsrøret. Dette sterile engangskateteret er minimalt invasivt og utviklet for å oppnå optimale diffusjonsegenskaper som ligner på passiv diffusjon av et kapillært blodkar. Akkurat som i funksjonen til hjernekapillærkar, diffunderer vann, uorganiske ioner og små organiske molekyler fritt over membranen til sonden, mens proteiner og proteinbundne forbindelser er ugjennomtrengelige. I tillegg gjenvinnes lipofile forbindelser dårlig.

Bruk av intracerebral mikrodialyse for å kvantifisere temozolomidkonsentrasjoner Temozolomide er et FDA-godkjent oralt alkyleringsmiddel som brukes i forhåndsbehandling og residivbehandling av voksne og pediatriske pasienter med høygradig gliom. Mens temozolomid (TMZ) med strålebehandling har hjulpet til med å forbedre den totale overlevelsesraten for høygradige gliomer, har tidligere studier vist at omtrent bare 20 % av legemidlet krysser BBB etter perifer administrering. Maksimal konsentrasjon av TMZ i hjernen har vist seg å være ca. 1-2 timer etter inntak. Når det er inntatt, gjennomgår TMZ degradering fra prodrug-formen til det svært reaktive alkyleringsmidlet, metyltriazenylimidazolkarboksamid (MTIC). Tidligere studier har brukt hjernemikrodialysekatetre for å måle TMZ hjerneinterstitiumnivåer etter primær eller metastatisk hjernereseksjon/biopsi. Både serum og dialysater ble samlet inn med 30 minutters tidsintervaller og analysert for å kvantifisere TMZ-legemiddeltilførsel til svulsten og omliggende vev, men på grunn av problemer med medikamentstabilitet var MTIC-konsentrasjoner ikke mulige for måling i mikrodialyse-innstillingen. Derfor foreslår etterforskerne å måle TMZ-konsentrasjoner før og etter Regadenoson-administrasjon med den hypotese at forbigående BBB-forstyrrelser vil resultere i forbedret medikamenteffektivitet til hjernens interstitium og tumorbed. Hvis total reseksjon ikke kan oppnås, plasseres to mikrodialysekatetre etter reseksjon. Ett mikrodialysekateter vil bli plassert i det MR-forsterkende tumorområdet og ett kateter vil bli plassert i et ikke-forsterkende område, noe som muliggjør senere vurdering av graden av BBB-permeabilitet både i tumoren og normal hjerne. Disse studiene vil være fordelaktige for å evaluere rollen til å øke temozolomidleveransen i et forsøk på å ytterligere øke tumorcytotoksisitet og progresjonsfri overlevelse i en så aggressiv tumor.

Bruk av intracerebral mikrodialyse for å kvantifisere markører for nevroinflammasjon Tidligere studier har vist at pasienter med økte inflammatoriske cytokiner fra medisinske sykdommer viser økte depresjoner. Både kroniske og akutt forhøyede nivåer av inflammatoriske cytokiner kan resultere i utvikling av nevropsykiatrisk dysfunksjon, inkludert kognitiv nedgang, uoppmerksomhet eller depresjon. Spesifikt konkluderte Dowlati et al fra en metaanalytisk studie at en liten andel av pasienter med idiopatisk alvorlig depressiv lidelse viste økte serumcytokinnivåer. Derfor foreslår etterforskerne å kvantifisere markører for nevroinflammasjon og oksidativt stress i innsamlet dialysat, med hypotesen om at variasjon i disse nivåene kan korrelere med affektiv og/eller kognitiv dysfunksjon.

Risikoer ved mikrodialyse:

Disse studiene vil være en ny undersøkelse i bruken av hjernemikrodialyse for å måle TMZ-konsentrasjon i postoperativ setting med kombinasjonsadministrasjon av Regadenoson og temozolomid. For å minimere risikoen etter kirurgisk reseksjon eller biopsi, vil pasienter kun få temozolomid 150 mg/m2 to ganger, som er mindre enn halvparten av standard 5-dagers kur administrert under vedlikeholdsbehandling for malignt gliom etter strålebehandling. I tillegg vil terapi gis i kun to dager i intensivavdelingen, med minimal tumortoksisitet forventet med en suboptimal behandlingsdose over kort varighet.[ Prosedyrene involvert med innsetting og fjerning av dialysesonden kan utføres med minimal skade på operasjonstidspunktet. [18,19] Selv om innsetting av mikrodialysesonden kan tenkes å forstyrre BBB, har dette ikke vist seg å være problematisk, som demonstrert ved rask normalisering av BBB etter plassering, noe som muliggjør ekvilibrering og minimering av artefakter. [20-22] Selv om den kan utføres trygt, er mikrodialyse likevel en invasiv kirurgisk prosedyre med liten risiko for blødning på innstikksstedet og ubehag for pasienten. Den forrige studien som evaluerte hjerneinterstitiumkonsentrasjoner av TMZ evaluerte dialysatprøver fra syv pasienter. Alle pasientene tolererte plassering av katetre og innsamling av dialysatprøver godt, men 1 pasient utviklet flere grad 3 og 4 nevrologiske bivirkninger hvis etiologi forblir uklar. Alle de nevrologiske underskuddene ble bedre uten å løse seg helt.