進行性固形腫瘍におけるASLAN001と毎週のパクリタキセルおよびカルボプラチンの併用の用量確認研究、その後のステージI～IIIのHER2陽性乳がん患者における研究

乳がんは世界中の女性のがんによる死亡の主な原因であり、2030 年には世界中で年間約 80 万人が乳がんにより死亡すると予測されています[1]。 ErbB1 (HER1/EGFR としても知られる) および ErbB2 (ヒト上皮成長因子受容体 2 または HER2 としても知られる) を含む、上皮成長因子受容体 (EGFR) ファミリーの膜貫通型受容体チロシンキナーゼをコードする癌遺伝子の活性化および過剰発現、乳がんの発症に重要な役割を果たします。 HER2 の過剰発現は、乳がんの再発率の増加と全生存率の低下に関連する予後不良の指標であることが示されています。 乳がんの治療を改善するために、HER2 シグナル伝達経路をブロックするいくつかの治療戦略が開発されています。

トラスツズマブは、HER2 タンパク質の細胞外ドメインに結合する組換えヒト化モノクローナル抗体です。 トラスツズマブによる治療は、HER2 を過剰発現する初期段階および転移性乳がん (MBC) の女性の転帰を改善します [3、4]。 ステージ I ～ III の HER2 陽性乳がん患者に対する現在の標準治療は、化学療法に 1 年間の補助トラスツズマブの追加です [5]。 これにより、化学療法単独と比較して、5 年無病生存期間 (DFS) が 40 ～ 50% 向上し、5 年全生存期間 (OS) が 30% 向上します。

局所進行乳癌患者に対する標準療法である術前（一次または術前）化学療法は、手術可能な乳癌患者に使用されることが増えている[15]。 手術可能な早期乳がんに対する術前化学療法と術後補助化学療法を比較したランダム化試験では、術前化学療法には補助療法に比べて潜在的な利点がいくつかあることが実証されました。 これにより、乳房切除術よりも乳房温存手術の割合が大幅に増加しました。 乳房およびリンパ節における術前化学療法後の病理学的完全奏効は、患者の生存率の向上を有意に予測しました。 さらに、術前化学療法は有害事象（AE）の減少と関連していた[16、17]。

これらのデータにより、手術可能な乳がん患者における術前化学療法の使用が増加しています。 早期および進行期の HER2 陽性乳がんの両方において抗 HER2 療法の役割がますます重要になっていることを考慮して、我々の目的は、化学療法と標的療法の有効かつ忍容性の高い組み合わせを開発することにより、現在の治療選択肢を拡大することです。 術前補助療法の設定では、化学療法にトラスツズマブを追加すると、手術可能な HER2 陽性乳がんの pCR 率が 2 ～ 3 倍増加することが報告されています [18]。

しかし、初期段階の HER2 陽性乳がんに対する最適な術前補助療法はまだ定義されていません。 我々は最近、ステージ I ～ III の HER2 陽性乳がん患者を対象とした、術前補助療法としてパクリタキセルおよびカルボプラチンを毎週ラパチニブと併用する第 II 相試験を完了しました。 局所進行腫瘍の割合が高いため、病理学的完全奏効率は予想 (11.1%) よりも低かった。 さらに、投与量の中断や減量が頻繁に行われ、投与量の強度を維持することが困難でした。 グレード 3 以上の非血液毒性は 19.4% で発生し、一般的な毒性 (~>20%) には、下痢 (80%)、末梢神経障害 (65.7%)、発疹 (57.1%)、吐き気 (40%)、疲労 (40%) が含まれていました。 %）、嘔吐（34.3%）、非好中球減少症感染症（25%）、および経アミノ炎（22.8%）[19]。 ASLAN001 は、HER1、HER2、および HER4 に対する小分子チロシンキナーゼ阻害剤です。

前臨床データでは、ASLAN001 が HER1 および HER2 の阻害においてラパチニブおよびネラチニブよりも強力であることが示されており、初期段階の臨床研究では、ラパチニブと比較して優れた薬物動態および薬力学的標的阻害が実証されています。 さらに、ASLAN001 は初期段階の研究においてラパチニブよりも優れた安全性プロファイルを示しています。 ASLAN001と毎週のパクリタキセル/カルボプラチンの新規併用は、ステージI～IIIのHER2陽性乳がんにおいて好ましい病理学的完全奏効(少なくとも30%)を誘導し、ラパチニブとパクリタキセル/カルボプラチンの併用よりも好ましい安全性プロフィールをもたらすと仮説を立てる。 すべての患者は、標準的な診療に従って、術後のアントラサイクリンを含む化学療法の完了後、1年間の補助療法トラスツズマブを受けることになる。