Dosisbekræftelsesundersøgelse af ASLAN001 kombineret med ugentlig paclitaxel og carboplatin i avancerede solide tumorer, efterfulgt af en undersøgelse i patienter med fase I-III HER2 positiv brystkræft

Brystkræft er den førende årsag til kræftdød blandt kvinder på verdensplan, med cirka 800.000 brystkræftdødsfald årligt, der forventes at forekomme i 2030 globalt[1]. Aktivering og overekspression af onkogener, der koder for trans-membran receptor tyrosinkinaser af epidermal vækstfaktor receptor (EGFR) familien, herunder ErbB1 (også kendt som HER1/EGFR) og ErbB2 (også kendt som human epidermal vækstfaktor receptor 2 eller HER2) , spiller en vigtig rolle i udviklingen af ​​brystkræft. Overekspression af HER2 har vist sig at være en dårlig prognostisk indikator forbundet med øgede tilbagefaldsrater og dårligere samlet overlevelse i brystkræft. Der er udviklet adskillige terapeutiske strategier til at blokere HER2-signalveje for at forbedre behandlingen af ​​brystkræft.

Trastuzumab er et rekombinant, humaniseret, monoklonalt antistof, der binder til det ekstracellulære domæne af HER2-proteinet. Behandling med trastuzumab forbedrer resultaterne for kvinder med HER2-overudtrykkende tidligt stadie og metastatisk brystkræft (MBC) [3, 4]. Den nuværende standard for behandling for stadium I-III HER2-positive brystkræftpatienter er tilføjelsen af ​​1 års adjuverende trastuzumab til kemoterapi [5]. Dette resulterer i en forbedring på 40-50 % i 5-års sygdomsfri overlevelse (DFS) og 30 % forbedring i 5-års samlet overlevelse (OS) i forhold til kemoterapi alene.

Præoperativ (primær eller neoadjuverende) kemoterapi, som er standardterapien til patienter med lokalt fremskreden brystkræft, anvendes i stigende grad hos patienter med operabel brystkræft [15]. Randomiserede forsøg, der sammenlignede præoperativ og adjuverende kemoterapi for tidlig operabel brystkræft, viste, at præoperativ kemoterapi har flere potentielle fordele i forhold til den adjuverende tilgang. Det øgede markant antallet af brystbevarende kirurgi i forhold til mastektomi. Patologisk fuldstændig respons efter præoperativ kemoterapi i bryst og lymfeknuder forudsagde signifikant bedre patientoverlevelse. Ydermere var præoperativ kemoterapi forbundet med færre bivirkninger (AE'er) [16, 17].

Disse data har foranlediget den stigende brug af præoperativ kemoterapi hos patienter med operabel brystkræft. I betragtning af den stadig vigtigere rolle, som anti-HER2-terapi spiller i både tidligt og fremskredent stadium af HER2-positiv brystkræft, er vores mål at udvide de nuværende terapeutiske muligheder ved at udvikle en effektiv og acceptabel kombination af kemoterapi og målrettet terapi. I neoadjuverende omgivelser er tilføjelsen af ​​trastuzumab til kemoterapi blevet rapporteret at resultere i en 2-3 gange stigning i pCR-rater ved operationel HER2-positiv brystkræft [18].

Det optimale neoadjuverende regime for tidligt stadium af HER2-positiv brystkræft er dog endnu ikke defineret. Vi har for nylig afsluttet et fase II-studie af neoadjuverende ugentlig paclitaxel og carboplatin i kombination med lapatinib hos patienter med stadium I-III HER2-positiv brystkræft. Patologiske fuldstændige responsrater var lavere end forventet (11,1%) på grund af en høj andel af lokalt fremskredne tumorer. Derudover var dosisafbrydelser og -reduktioner almindelige, og dosisintensiteten var svær at opretholde. Grad 3 og derover ikke-hæmatologisk toksicitet forekom hos 19,4 %, og almindelige toksiciteter (¬>20 %) omfattede diarré (80 %), perifer neuropati (65,7 %), udslæt (57,1 %), kvalme (40 %), træthed (40 %). %), opkastning (34,3 %), ikke-neutropene infektioner (25 %) og transaminitis (22,8 %) [19]. ASLAN001 er en lille molekyle tyrosinkinasehæmmer mod HER1, HER2 og HER4.

Prækliniske data har vist, at ASLAN001 er mere potent end lapatinib og neratinib til at hæmme HER1 og HER2, og kliniske studier i tidlig fase har vist overlegen farmakokinetik og farmakodynamisk target-hæmning sammenlignet med lapatinib. Desuden har ASLAN001 vist en bedre sikkerhedsprofil end lapatinib i tidlige fase studier. Vi antager, at den nye kombination af ASLAN001 med ugentlig paclitaxel/carboplatin vil inducere gunstig patologisk fuldstændig respons (på mindst 30%) i stadium I-III HER2 positiv brystkræft, med en mere gunstig sikkerhedsprofil end lapatinib kombineret med paclitaxel/carboplatin. Alle patienter vil modtage 1 års adjuverende trastuzumab efter afslutning af antracyclinholdig kemoterapi postoperativt i overensstemmelse med standardpraksis.