Annosvahvistustutkimus ASLAN001:stä yhdistettynä viikoittain paklitakselin ja karboplatiinin kanssa pitkälle edenneiden kiinteiden kasvainten hoidossa, jota seurasi tutkimus potilailla, joilla on vaiheen I-III HER2-positiivinen rintasyöpä

Rintasyöpä on naisten yleisin syöpäkuolemien syy maailmanlaajuisesti, ja vuonna 2030 maailmanlaajuisesti ennustetaan vuosittain tapahtuvan noin 800 000 rintasyöpäkuolemaa[1]. Epidermaalisen kasvutekijäreseptorin (EGFR) perheen transmembraanireseptorityrosiinikinaaseja koodaavien onkogeenien aktivointi ja yli-ilmentyminen, mukaan lukien ErbB1 (tunnetaan myös nimellä HER1/EGFR) ja ErbB2 (tunnetaan myös nimellä ihmisen epidermaalisen kasvutekijän reseptori 2 tai HER2) , joilla on tärkeä rooli rintasyövän kehittymisessä. HER2:n yli-ilmentymisen on osoitettu olevan huono prognostinen indikaattori, joka liittyy lisääntyneeseen uusiutumisasteeseen ja huonompaan kokonaiseloonjäämiseen rintasyövässä. Useita terapeuttisia strategioita on kehitetty estämään HER2-signalointireittejä rintasyövän hoidon parantamiseksi.

Trastutsumabi on rekombinantti, humanisoitu, monoklonaalinen vasta-aine, joka sitoutuu HER2-proteiinin solunulkoiseen domeeniin. Trastutsumabihoito parantaa tuloksia niillä naisilla, joilla on HER2:n liiallinen ilmentyminen varhaisessa vaiheessa ja metastaattinen rintasyöpä (MBC) [3, 4]. Vaiheen I–III HER2-positiivisten rintasyöpäpotilaiden nykyinen hoitostandardi on yhden vuoden trastutsumabin adjuvanttihoidon lisääminen kemoterapiaan [5]. Tämä johtaa 40-50 % parantumiseen 5 vuoden taudista vapaassa elossaoloajassa (DFS) ja 30 % parantumiseen 5 vuoden kokonaiseloonjäämisessä (OS) verrattuna pelkkään kemoterapiaan.

Preoperatiivista (primaarista tai neoadjuvanttia) kemoterapiaa, joka on vakiohoito potilaille, joilla on paikallisesti edennyt rintasyöpä, käytetään yhä enemmän potilailla, joilla on operoitavissa oleva rintasyöpä [15]. Satunnaistetut tutkimukset, joissa verrattiin leikkausta edeltävää ja adjuvanttia kemoterapiaa varhaisessa vaiheessa leikattavassa rintasyövässä, osoittivat, että preoperatiivisella kemoterapialla on useita mahdollisia etuja adjuvanttilähestymistapaan verrattuna. Se lisäsi merkittävästi rintojen säästävien leikkausten määrää rinnanpoistoon verrattuna. Patologinen täydellinen vaste preoperatiivisen kemoterapian jälkeen rinnoissa ja imusolmukkeissa ennusti merkittävästi parempaa potilaan eloonjäämistä. Lisäksi leikkausta edeltävään kemoterapiaan liittyi vähemmän haittatapahtumia (AE) [16, 17].

Nämä tiedot ovat saaneet aikaan lisääntyvän leikkausta edeltävän kemoterapian käytön potilailla, joilla on operoitavissa oleva rintasyöpä. Ottaen huomioon anti-HER2-hoidon yhä tärkeämpi rooli sekä varhaisen että pitkälle edenneen HER2-positiivisen rintasyövän hoidossa, tavoitteenamme on laajentaa nykyisiä hoitovaihtoehtoja kehittämällä tehokas ja siedettävä kemoterapian ja kohdennetun hoidon yhdistelmä. Neoadjuvanttihoidossa trastutsumabin lisäämisen kemoterapiaan on raportoitu johtavan 2–3-kertaiseen pCR-nopeuteen operatiivisessa HER2-positiivisessa rintasyövässä [18].

Optimaalista neoadjuvanttihoito-ohjelmaa varhaisen vaiheen HER2-positiiviselle rintasyövälle ei kuitenkaan ole vielä määritelty. Saimme äskettäin päätökseen vaiheen II tutkimuksen, jossa käytettiin viikoittaista neoadjuvanttia paklitakselia ja karboplatiinia yhdessä lapatinibin kanssa potilailla, joilla oli vaiheen I-III HER2-positiivinen rintasyöpä. Patologisen täydellisen vasteen määrä oli odotettua alhaisempi (11,1 %) paikallisesti edenneiden kasvainten suuren osuuden vuoksi. Lisäksi annosten keskeytykset ja pienennykset olivat yleisiä, ja annosintensiteettiä oli vaikea ylläpitää. Asteen 3 ja sitä korkeampia ei-hematologisia toksisuuksia esiintyi 19,4 %:lla ja yleisiä toksisuuksia (¬>20 %) olivat ripuli (80 %), perifeerinen neuropatia (65,7 %), ihottuma (57,1 %), pahoinvointi (40 %), väsymys (40 %). %), oksentelu (34,3 %), ei-neutropeeniset infektiot (25 %) ja transaminiitti (22,8 %) [19]. ASLAN001 on pienimolekyylinen tyrosiinikinaasin estäjä HER1:tä, HER2:ta ja HER4:ää vastaan.

Prekliiniset tiedot ovat osoittaneet ASLAN001:n olevan tehokkaampi kuin lapatinibi ja neratinibi HER1:n ja HER2:n estämisessä, ja varhaisen vaiheen kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet parempia farmakokinetiikkaa ja farmakodynaamisia kohdeestoja verrattuna lapatinibiin. Lisäksi ASLAN001 on osoittanut paremman turvallisuusprofiilin kuin lapatinibi varhaisen vaiheen tutkimuksissa. Oletamme, että ASLAN001:n uusi yhdistelmä viikoittaisen paklitakselin/karboplatiinin kanssa indusoi suotuisan patologisen täydellisen vasteen (vähintään 30 %) vaiheen I-III HER2-positiivisessa rintasyövässä, ja sen turvallisuusprofiili on edullisempi kuin lapatinibilla yhdistettynä paklitakselin/karboplatiinin kanssa. Kaikki potilaat saavat 1 vuoden ajan adjuvanttia trastutsumabia antrasykliiniä sisältävän kemoterapian jälkeen leikkauksen jälkeen normaalin käytännön mukaisesti.