Badanie potwierdzające dawkę ASLAN001 w skojarzeniu z cotygodniowym podawaniem paklitakselu i karboplatyny w zaawansowanych guzach litych, a następnie badanie u pacjentów z rakiem piersi w stadium I-III HER2-dodatnim

Rak piersi jest główną przyczyną zgonów z powodu raka wśród kobiet na całym świecie, a przewiduje się, że w 2030 r. na całym świecie nastąpi około 800 000 zgonów z powodu raka piersi rocznie[1]. Aktywacja i nadekspresja onkogenów kodujących transbłonowe receptory kinaz tyrozynowych z rodziny receptorów naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR), w tym ErbB1 (znany również jako HER1/EGFR) i ErbB2 (znany również jako receptor ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 lub HER2) odgrywają ważną rolę w rozwoju raka piersi. Wykazano, że nadekspresja HER2 jest złym wskaźnikiem prognostycznym związanym ze zwiększonym odsetkiem nawrotów i gorszym całkowitym przeżyciem w raku piersi. Opracowano kilka strategii terapeutycznych w celu zablokowania szlaków sygnałowych HER2 w celu poprawy leczenia raka piersi.

Trastuzumab jest rekombinowanym, humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, które wiąże się z zewnątrzkomórkową domeną białka HER2. Leczenie trastuzumabem poprawia wyniki leczenia kobiet z nadekspresją HER2 we wczesnym stadium i przerzutowym rakiem piersi (MBC) [3, 4]. Obecnym standardem opieki nad chorymi na raka piersi z HER2-dodatnim stopniem zaawansowania I–III jest dodanie do chemioterapii uzupełniającego trastuzumabu przez 1 rok [5]. Skutkuje to 40-50% poprawą 5-letniego przeżycia wolnego od choroby (DFS) i 30% poprawą 5-letniego przeżycia całkowitego (OS) w porównaniu z samą chemioterapią.

Chemioterapia przedoperacyjna (pierwotna lub neoadiuwantowa), będąca standardową terapią chorych na miejscowo zaawansowanego raka piersi, jest coraz częściej stosowana u chorych na operacyjnego raka piersi [15]. Randomizowane badania porównujące chemioterapię przedoperacyjną i uzupełniającą we wczesnym operacyjnym raku piersi wykazały, że chemioterapia przedoperacyjna ma kilka potencjalnych zalet w porównaniu z podejściem uzupełniającym. Znacząco zwiększyło to odsetek operacji oszczędzających pierś w porównaniu z mastektomią. Patologiczna pełna odpowiedź po przedoperacyjnej chemioterapii w obrębie piersi i węzłów chłonnych istotnie przewidywała lepsze przeżycie pacjentek. Ponadto przedoperacyjna chemioterapia wiązała się z mniejszą liczbą zdarzeń niepożądanych (AE) [16, 17].

Dane te skłoniły do ​​coraz częstszego stosowania przedoperacyjnej chemioterapii u pacjentów z operacyjnym rakiem piersi. Biorąc pod uwagę coraz ważniejszą rolę terapii anty-HER2 zarówno we wczesnym, jak i zaawansowanym stadium HER2-dodatniego raka piersi, naszym celem jest rozszerzenie obecnych opcji terapeutycznych poprzez opracowanie skutecznej i tolerowanej kombinacji chemioterapii i terapii celowanej. Doniesiono, że w leczeniu neoadjuwantowym dodanie trastuzumabu do chemioterapii powoduje 2-3-krotny wzrost odsetka pCR w operacyjnym HER2-dodatnim raku piersi [18].

Jednak optymalny schemat leczenia neoadiuwantowego we wczesnym stadium HER2-dodatniego raka piersi nie został jeszcze określony. Niedawno zakończyliśmy badanie II fazy neoadiuwantowego cotygodniowego paklitakselu i karboplatyny w skojarzeniu z lapatynibem u pacjentów z HER2-dodatnim rakiem piersi w stadium I-III. Odsetki całkowitych odpowiedzi patologicznych były niższe niż oczekiwano (11,1%) z powodu wysokiego odsetka guzów miejscowo zaawansowanych. Ponadto częste były przerwy w dawkowaniu i zmniejszanie dawek, a intensywność dawki była trudna do utrzymania. Toksyczność niehematologiczna stopnia 3. i wyższego wystąpiła u 19,4%, a częsta toksyczność (¬>20%) obejmowała biegunkę (80%), neuropatię obwodową (65,7%), wysypkę (57,1%), nudności (40%), zmęczenie (40%). %), wymioty (34,3%), infekcje bez neutropenii (25%) i transaminitis (22,8%) [19]. ASLAN001 jest małocząsteczkowym inhibitorem kinazy tyrozynowej przeciwko HER1, HER2 i HER4.

Dane przedkliniczne wykazały, że ASLAN001 jest silniejszy niż lapatynib i neratynib w hamowaniu HER1 i HER2, a badania kliniczne wczesnej fazy wykazały lepszą farmakokinetykę i hamowanie celu farmakodynamicznego w porównaniu z lapatynibem. Ponadto ASLAN001 wykazał lepszy profil bezpieczeństwa niż lapatynib we wczesnej fazie badań. Stawiamy hipotezę, że nowa kombinacja ASLAN001 z cotygodniowym paklitakselem/karboplatyną wywoła korzystną całkowitą odpowiedź patologiczną (co najmniej 30%) w raku piersi HER2-dodatnim w stadium I-III, z korzystniejszym profilem bezpieczeństwa niż lapatynib w połączeniu z paklitakselem/karboplatyną. Wszyscy pacjenci otrzymają trastuzumab uzupełniający przez 1 rok po zakończeniu pooperacyjnej chemioterapii zawierającej antracykliny, zgodnie ze standardową praktyką.