Dosebekreftelsesstudie av ASLAN001 kombinert med ukentlig paklitaksel og karboplatin i avanserte solide svulster, etterfulgt av en studie på pasienter med stadium I-III HER2 positiv brystkreft

Brystkreft er den ledende årsaken til kreftdød blant kvinner over hele verden, med omtrent 800 000 brystkreftdødsfall årlig anslått til å skje i 2030 globalt[1]. Aktivering og overekspresjon av onkogener som koder for trans-membran reseptor tyrosinkinaser av epidermal vekstfaktor reseptor (EGFR) familien, inkludert ErbB1 (også kjent som HER1/EGFR) og ErbB2 (også kjent som human epidermal vekstfaktor reseptor 2 eller HER2) , spiller en viktig rolle i utviklingen av brystkreft. Overekspresjon av HER2 har vist seg å være en dårlig prognostisk indikator assosiert med økte tilbakefallsrater og dårligere total overlevelse ved brystkreft. Det er utviklet flere terapeutiske strategier for å blokkere HER2-signalveier for å forbedre behandlingen av brystkreft.

Trastuzumab er et rekombinant, humanisert, monoklonalt antistoff som binder seg til det ekstracellulære domenet til HER2-proteinet. Behandling med trastuzumab forbedrer resultatene til kvinner med HER2-overuttrykkende tidlig stadium og metastatisk brystkreft (MBC) [3, 4]. Den gjeldende standarden for behandling for stadium I-III HER2-positive brystkreftpasienter er tillegg av 1 års adjuvant trastuzumab til kjemoterapi [5]. Dette resulterer i en 40-50 % forbedring i 5-års sykdomsfri overlevelse (DFS), og 30 % forbedring i 5-års total overlevelse (OS) i forhold til kjemoterapi alene.

Preoperativ (primær eller neoadjuvant) kjemoterapi som er standardbehandling for pasienter med lokalt avansert brystkreft, brukes i økende grad hos pasienter med operabel brystkreft [15]. Randomiserte studier som sammenlignet preoperativ og adjuvant kjemoterapi for tidlig operabel brystkreft viste at preoperativ kjemoterapi har flere potensielle fordeler i forhold til adjuvant tilnærming. Det økte frekvensen av brystbevarende kirurgi betydelig fremfor mastektomi. Patologisk fullstendig respons etter preoperativ kjemoterapi i bryst og lymfeknuter spådde signifikant bedre pasientoverlevelse. Videre var preoperativ kjemoterapi assosiert med færre bivirkninger (AE) [16, 17].

Disse dataene har ført til den økende bruken av preoperativ kjemoterapi hos pasienter med opererbar brystkreft. Gitt den stadig viktigere rollen til anti-HER2-terapi i både tidlig og avansert stadium HER2-positiv brystkreft, er vårt mål å utvide dagens terapeutiske alternativer ved å utvikle en effektiv og tolerabel kombinasjon av kjemoterapi og målrettet terapi. I neoadjuvant setting har tillegg av trastuzumab til kjemoterapi blitt rapportert å resultere i en 2-3 ganger økning i pCR-hastigheter ved operabel HER2-positiv brystkreft [18].

Imidlertid er det optimale neoadjuvante regimet for tidlig stadium HER2-positiv brystkreft ennå ikke definert. Vi har nylig fullført en fase II-studie av neoadjuvant ukentlig paklitaksel og karboplatin i kombinasjon med lapatinib hos pasienter med stadium I-III HER2-positiv brystkreft. Patologisk fullstendig responsrate var lavere enn forventet (11,1 %) på grunn av en høy andel av lokalt avanserte svulster. I tillegg var doseavbrudd og reduksjoner vanlig, og doseintensiteten var vanskelig å opprettholde. Ikke-hematologisk toksisitet av grad 3 og høyere forekom hos 19,4 % og vanlige toksisiteter (¬>20 %) inkluderte diaré (80 %), perifer nevropati (65,7 %), utslett (57,1 %), kvalme (40 %), tretthet (40 %). %), oppkast (34,3 %), ikke-nøytropene infeksjoner (25 %) og transaminitt (22,8 %) [19]. ASLAN001 er en liten molekyl tyrosinkinasehemmer mot HER1, HER2 og HER4.

Prekliniske data har vist at ASLAN001 er mer potent enn lapatinib og neratinib når det gjelder å hemme HER1 og HER2, og kliniske studier i tidlig fase har vist overlegen farmakokinetikk og farmakodynamisk målhemming sammenlignet med lapatinib. Videre har ASLAN001 vist en bedre sikkerhetsprofil enn lapatinib i tidligfasestudier. Vi antar at den nye kombinasjonen av ASLAN001 med ukentlig paklitaksel/karboplatin vil indusere gunstig patologisk fullstendig respons (på minst 30%) i stadium I-III HER2 positiv brystkreft, med en mer gunstig sikkerhetsprofil enn lapatinib kombinert med paklitaksel/karboplatin. Alle pasienter vil motta 1 års adjuvant trastuzumab etter fullføring av antracyklinholdig kjemoterapi postoperativt, i samsvar med standard praksis.