Studio di conferma della dose di ASLAN001 in combinazione con paclitaxel settimanale e carboplatino nei tumori solidi avanzati, seguito da uno studio in pazienti con carcinoma mammario positivo per HER2 in stadio I-III

Il cancro al seno è la principale causa di morte per cancro tra le donne in tutto il mondo, con circa 800.000 decessi per cancro al seno previsti ogni anno nel 2030 a livello globale[1]. Attivazione e sovraespressione di oncogeni che codificano per i recettori tirosina chinasi transmembrana della famiglia dei recettori del fattore di crescita epidermico (EGFR), tra cui ErbB1 (noto anche come HER1/EGFR) ed ErbB2 (noto anche come recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano o HER2) , svolgono un ruolo importante nello sviluppo del cancro al seno. La sovraespressione di HER2 ha dimostrato di essere un indicatore prognostico sfavorevole associato a un aumento dei tassi di recidiva e a una sopravvivenza globale più scarsa nel carcinoma mammario. Sono state sviluppate diverse strategie terapeutiche per bloccare le vie di segnalazione HER2 al fine di migliorare il trattamento del cancro al seno.

Trastuzumab è un anticorpo monoclonale ricombinante umanizzato che si lega al dominio extracellulare della proteina HER2. Il trattamento con trastuzumab migliora gli esiti delle donne con carcinoma mammario metastatico (MBC) in fase iniziale con iperespressione di HER2 [3, 4]. L'attuale standard di cura per le pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo in stadio I-III è l'aggiunta di 1 anno di trastuzumab adiuvante alla chemioterapia [5]. Ciò si traduce in un miglioramento del 40-50% nella sopravvivenza libera da malattia a 5 anni (DFS) e del 30% nella sopravvivenza globale a 5 anni (OS) rispetto alla sola chemioterapia.

La chemioterapia preoperatoria (primaria o neoadiuvante), che è la terapia standard per le pazienti con carcinoma mammario localmente avanzato, è sempre più utilizzata nelle pazienti con carcinoma mammario operabile [15]. Studi randomizzati che confrontano la chemioterapia preoperatoria e adiuvante per il carcinoma mammario operabile precoce hanno dimostrato che la chemioterapia preoperatoria ha diversi potenziali vantaggi rispetto all'approccio adiuvante. Ha aumentato significativamente il tasso di chirurgia conservativa del seno rispetto alla mastectomia. La risposta patologica completa dopo la chemioterapia preoperatoria nella mammella e nei linfonodi ha predetto in modo significativo una migliore sopravvivenza del paziente. Inoltre, la chemioterapia preoperatoria è stata associata a un minor numero di eventi avversi (AE) [16, 17].

Questi dati hanno spinto l'uso crescente della chemioterapia preoperatoria in pazienti con carcinoma mammario operabile. Dato il ruolo sempre più importante della terapia anti-HER2 nel carcinoma mammario HER2-positivo sia in stadio precoce che avanzato, il nostro obiettivo è espandere le attuali opzioni terapeutiche sviluppando una combinazione efficace e tollerabile di chemioterapia e terapia mirata. Nel contesto neoadiuvante, è stato riportato che l'aggiunta di trastuzumab alla chemioterapia determina un aumento di 2-3 volte dei tassi di pCR nel carcinoma mammario HER2-positivo operabile [18].

Tuttavia, il regime neoadiuvante ottimale per il carcinoma mammario HER2-positivo in stadio iniziale deve ancora essere definito. Abbiamo recentemente completato uno studio di fase II su paclitaxel settimanale neoadiuvante e carboplatino in combinazione con lapatinib in pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo in stadio I-III. I tassi di risposta patologica completa sono stati inferiori al previsto (11,1%) a causa di un'elevata percentuale di tumori localmente avanzati. Inoltre, le interruzioni e le riduzioni della dose erano comuni e l'intensità della dose era difficile da mantenere. Le tossicità non ematologiche di grado 3 e superiore si sono verificate nel 19,4% e le tossicità comuni (>20%) includevano diarrea (80%), neuropatia periferica (65,7%), eruzione cutanea (57,1%), nausea (40%), affaticamento (40 %), vomito (34,3%), infezioni non neutropeniche (25%) e transaminite (22,8%) [19]. ASLAN001 è un inibitore della tirosin-chinasi di piccole molecole contro HER1, HER2 e HER4.

I dati preclinici hanno dimostrato che ASLAN001 è più potente di lapatinib e neratinib nell'inibire HER1 e HER2, e gli studi clinici di fase iniziale hanno dimostrato una farmacocinetica superiore e un'inibizione del target farmacodinamico rispetto a lapatinib. Inoltre, ASLAN001 ha dimostrato un profilo di sicurezza migliore rispetto a lapatinib negli studi di fase iniziale. Ipotizziamo che la nuova combinazione di ASLAN001 con paclitaxel/carboplatino settimanale induca una risposta patologica completa favorevole (di almeno il 30%) nel carcinoma mammario HER2 positivo in stadio I-III, con un profilo di sicurezza più favorevole rispetto a lapatinib combinato con paclitaxel/carboplatino. Tutti i pazienti riceveranno 1 anno di trastuzumab adiuvante dopo il completamento della chemioterapia contenente antracicline post-operatoria, in accordo con la pratica standard.