Estudo de confirmação de dose de ASLAN001 combinado com paclitaxel semanal e carboplatina em tumores sólidos avançados, seguido por um estudo em pacientes com câncer de mama HER2 positivo em estágio I-III

O câncer de mama é a principal causa de morte por câncer entre as mulheres em todo o mundo, com aproximadamente 800.000 mortes por câncer de mama projetadas anualmente para ocorrer em 2030 globalmente [1]. Ativação e superexpressão de oncogenes que codificam tirosina quinases receptoras transmembrana da família dos receptores do fator de crescimento epidérmico (EGFR), incluindo ErbB1 (também conhecido como HER1/EGFR) e ErbB2 (também conhecido como receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 ou HER2) , desempenham um papel importante no desenvolvimento do câncer de mama. A superexpressão de HER2 demonstrou ser um indicador de mau prognóstico associado ao aumento das taxas de recaída e pior sobrevida global no câncer de mama. Várias estratégias terapêuticas foram desenvolvidas para bloquear as vias de sinalização do HER2, a fim de melhorar o tratamento do câncer de mama.

O trastuzumabe é um anticorpo monoclonal recombinante, humanizado, que se liga ao domínio extracelular da proteína HER2. O tratamento com trastuzumab melhora os resultados de mulheres com superexpressão de HER2 em estágio inicial e câncer de mama metastático (MBC) [3, 4]. O padrão atual de tratamento para pacientes com câncer de mama HER2-positivo em estágio I-III é a adição de 1 ano de trastuzumabe adjuvante à quimioterapia [5]. Isso resulta em uma melhora de 40-50% na sobrevida livre de doença (DFS) em 5 anos e em uma melhora de 30% na sobrevida global (OS) em 5 anos em relação à quimioterapia isolada.

A quimioterapia pré-operatória (primária ou neoadjuvante), que é a terapia padrão para pacientes com câncer de mama localmente avançado, é cada vez mais utilizada em pacientes com câncer de mama operável [15]. Estudos randomizados comparando quimioterapia pré-operatória e adjuvante para câncer de mama operável precoce demonstraram que a quimioterapia pré-operatória tem várias vantagens potenciais sobre a abordagem adjuvante. Ele aumentou significativamente a taxa de cirurgia conservadora da mama em relação à mastectomia. A resposta patológica completa após a quimioterapia pré-operatória na mama e nos gânglios linfáticos previu significativamente uma melhor sobrevida do paciente. Além disso, a quimioterapia pré-operatória foi associada a menos eventos adversos (EAs) [16, 17].

Esses dados levaram ao aumento do uso de quimioterapia pré-operatória em pacientes com câncer de mama operável. Dado o papel cada vez mais importante da terapia anti-HER2 no câncer de mama HER2-positivo em estágio inicial e avançado, nosso objetivo é expandir as opções terapêuticas atuais desenvolvendo uma combinação eficaz e tolerável de quimioterapia e terapia direcionada. No cenário neoadjuvante, foi relatado que a adição de trastuzumabe à quimioterapia resultou em um aumento de 2 a 3 vezes nas taxas de pCR em câncer de mama HER2-positivo operável [18].

No entanto, o regime neoadjuvante ideal para câncer de mama HER2-positivo em estágio inicial ainda não foi definido. Recentemente, concluímos um estudo de fase II de paclitaxel semanal neoadjuvante e carboplatina em combinação com lapatinibe em pacientes com câncer de mama HER2-positivo estágio I-III. As taxas de resposta patológica completa foram menores do que o esperado (11,1%) devido a uma alta proporção de tumores localmente avançados. Além disso, interrupções e reduções de dose eram comuns e a intensidade da dose era difícil de manter. Toxicidades não hematológicas de grau 3 e acima ocorreram em 19,4% e toxicidades comuns (¬>20%) incluíram diarreia (80%), neuropatia periférica (65,7%), erupção cutânea (57,1%), náusea (40%), fadiga (40 %), vômitos (34,3%), infecções não neutropênicas (25%) e transaminite (22,8%) [19]. ASLAN001 é um inibidor de tirosina quinase de molécula pequena contra HER1, HER2 e HER4.

Dados pré-clínicos mostraram que ASLAN001 é mais potente que lapatinibe e neratinibe na inibição de HER1 e HER2, e estudos clínicos de fase inicial demonstraram farmacocinética superior e inibição de alvo farmacodinâmico em comparação com lapatinibe. Além disso, o ASLAN001 demonstrou um perfil de segurança melhor do que o lapatinibe em estudos de fase inicial. Nossa hipótese é que a nova combinação de ASLAN001 com paclitaxel/carboplatina semanal induzirá uma resposta patológica completa favorável (de pelo menos 30%) no câncer de mama HER2 positivo estágio I-III, com um perfil de segurança mais favorável do que lapatinibe combinado com paclitaxel/carboplatina. Todos os pacientes receberão 1 ano de trastuzumabe adjuvante após a conclusão da quimioterapia contendo antraciclina no pós-operatório, de acordo com a prática padrão.