Estudio de confirmación de dosis de ASLAN001 combinado con paclitaxel semanal y carboplatino en tumores sólidos avanzados, seguido de un estudio en pacientes con cáncer de mama HER2 positivo en estadio I-III
Estudio de confirmación de dosis de fase Ib de ASLAN001 combinado con paclitaxel semanal y carboplatino en tumores sólidos avanzados, seguido de un estudio de fase II abierto en pacientes con cáncer de mama HER2 positivo en estadio I-III
El tratamiento estándar actual para el cáncer de mama HER2 positivo en estadio I-III es la quimioterapia adyuvante combinada con 1 año de trastuzumab adyuvante. La quimioterapia neoadyuvante en el cáncer de mama en etapa inicial tiene las ventajas de i) reducción del tamaño del tumor, ii) tasas más altas de conservación de la mama y iii) permite la evaluación de la biología del tumor. Se ha demostrado que la respuesta patológica completa después de la quimioterapia neoadyuvante es un fuerte predictor independiente del resultado en el cáncer de mama HER2 positivo operable. La adición de la terapia anti-HER2 neoadyuvante a la quimioterapia da como resultado un aumento de 2 a 3 veces en las tasas de pCR en el cáncer de mama HER2 positivo operable. Sin embargo, no se ha definido el régimen neoadyuvante óptimo en el cáncer de mama HER2 positivo. Los investigadores completaron recientemente un estudio de fase II de lapatinib neoadyuvante combinado con paclitaxel/carboplatino semanal en cáncer de mama HER2 positivo en estadio I-III. El análisis preliminar sugirió que la utilidad del régimen podría haberse visto limitada por su desfavorable relación eficacia/toxicidad. ASLAN001 es un inhibidor de tirosina quinasa de molécula pequeña contra HER1, HER2 y HER4. Los datos preclínicos han demostrado que ASLAN001 es más potente que lapatinib y neratinib en la inhibición de HER1 y HER2, y los estudios clínicos de fase inicial han demostrado una farmacocinética y una inhibición farmacodinámica de objetivos superiores en comparación con lapatinib. Además, ASLAN001 ha demostrado un mejor perfil de seguridad que lapatinib en estudios de fase inicial.
• Los investigadores plantean la hipótesis de que ASLAN001 combinado con paclitaxel/carboplatino inducirá una respuesta patológica completa favorable (de al menos 30 %) en el cáncer de mama HER2 positivo en estadio I-III, con un perfil de seguridad más favorable que lapatinib combinado con paclitaxel/carboplatino.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
El cáncer de mama es la principal causa de muerte por cáncer entre las mujeres en todo el mundo, con aproximadamente 800 000 muertes anuales por cáncer de mama proyectadas para 2030 en todo el mundo[1]. Activación y sobreexpresión de oncogenes que codifican receptores de tirosina quinasas transmembrana de la familia de receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), incluidos ErbB1 (también conocido como HER1/EGFR) y ErbB2 (también conocido como receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano o HER2) , juegan un papel importante en el desarrollo del cáncer de mama. Se ha demostrado que la sobreexpresión de HER2 es un indicador de mal pronóstico asociado con mayores tasas de recaída y peor supervivencia general en el cáncer de mama. Se han desarrollado varias estrategias terapéuticas para bloquear las vías de señalización de HER2 con el fin de mejorar el tratamiento del cáncer de mama.
Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante que se une al dominio extracelular de la proteína HER2. El tratamiento con trastuzumab mejora los resultados de las mujeres con cáncer de mama metastásico (MBC) y en estadio temprano con sobreexpresión de HER2 [3, 4]. El tratamiento estándar actual para pacientes con cáncer de mama HER2 positivo en estadio I-III es la adición de 1 año de trastuzumab adyuvante a la quimioterapia [5]. Esto da como resultado una mejora del 40-50 % en la supervivencia sin enfermedad (DFS) a los 5 años y una mejora del 30 % en la supervivencia general (SG) a los 5 años con respecto a la quimioterapia sola.
La quimioterapia preoperatoria (primaria o neoadyuvante), que es el tratamiento estándar para pacientes con cáncer de mama localmente avanzado, se usa cada vez más en pacientes con cáncer de mama operable [15]. Los ensayos aleatorios que compararon la quimioterapia preoperatoria y adyuvante para el cáncer de mama operable temprano demostraron que la quimioterapia preoperatoria tiene varias ventajas potenciales sobre el enfoque adyuvante. Aumentó significativamente la tasa de cirugía conservadora del seno sobre la mastectomía. La respuesta patológica completa después de la quimioterapia preoperatoria en la mama y los ganglios linfáticos predijo significativamente una mejor supervivencia de los pacientes. Además, la quimioterapia preoperatoria se asoció con menos eventos adversos (AA) [16, 17].
Estos datos han impulsado el uso creciente de la quimioterapia preoperatoria en pacientes con cáncer de mama operable. Dado el papel cada vez más importante de la terapia anti-HER2 en el cáncer de mama positivo para HER2 en etapa temprana y avanzada, nuestro objetivo es ampliar las opciones terapéuticas actuales mediante el desarrollo de una combinación eficaz y tolerable de quimioterapia y terapia dirigida. En el entorno neoadyuvante, se ha informado que la adición de trastuzumab a la quimioterapia produce un aumento de 2 a 3 veces en las tasas de PCR en el cáncer de mama HER2 positivo operable [18].
Sin embargo, aún no se ha definido el régimen neoadyuvante óptimo para el cáncer de mama positivo para HER2 en estadio temprano. Recientemente completamos un estudio de fase II de paclitaxel y carboplatino semanales neoadyuvantes en combinación con lapatinib en pacientes con cáncer de mama HER2 positivo en estadio I-III. Las tasas de respuesta patológica completa fueron más bajas de lo esperado (11,1 %) debido a una alta proporción de tumores localmente avanzados. Además, las interrupciones y reducciones de dosis fueron comunes y la intensidad de la dosis fue difícil de mantener. Se produjeron toxicidades no hematológicas de grado 3 y superiores en el 19,4 % y las toxicidades comunes (¬>20 %) incluyeron diarrea (80 %), neuropatía periférica (65,7 %), erupción cutánea (57,1 %), náuseas (40 %), fatiga (40 %), vómitos (34,3 %), infecciones no neutropénicas (25 %) y transaminitis (22,8 %) [19]. ASLAN001 es un inhibidor de tirosina quinasa de molécula pequeña contra HER1, HER2 y HER4.
Los datos preclínicos han demostrado que ASLAN001 es más potente que lapatinib y neratinib en la inhibición de HER1 y HER2, y los estudios clínicos de fase inicial han demostrado una farmacocinética y una inhibición farmacodinámica de objetivos superiores en comparación con lapatinib. Además, ASLAN001 ha demostrado un mejor perfil de seguridad que lapatinib en estudios de fase inicial. Nuestra hipótesis es que la nueva combinación de ASLAN001 con paclitaxel/carboplatino semanal inducirá una respuesta patológica completa favorable (de al menos 30 %) en el cáncer de mama positivo para HER2 en estadio I-III, con un perfil de seguridad más favorable que el de lapatinib combinado con paclitaxel/carboplatino. Todos los pacientes recibirán 1 año de trastuzumab adyuvante después de completar la quimioterapia que contiene antraciclinas después de la operación, de acuerdo con la práctica estándar.
Tipo de estudio
Inscripción (Anticipado)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Singapore, Singapur, 119228
- Reclutamiento
- National University Hospital
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Contacto:
- Soo Chin Lee
- Número de teléfono: (65) 6779 5555
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Edad ≥ 21 años
- Estado funcional de Karnofsky de 70 o superior
- Esperanza de vida estimada de al menos 12 semanas.
- Función adecuada de los órganos, incluidos los siguientes:
Médula ósea:
o Recuento absoluto de neutrófilos (segmentados y en bandas) (RAN) ≥ 1,5 x 109/l o Plaquetas ≥ 100 x 109/l
Hepático:
oBilirrubina ≤ 1,5 x límite superior normal (ULN), oALT y AST ≤ 2,5x ULN
Renal:
oAclaramiento de creatinina calculado >30 ml/minuto
- Fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥50% medida por eco 2D o MUGA
- Consentimiento informado firmado por el paciente o representante legal
- La paciente con potencial reproductivo debe usar un método anticonceptivo aprobado si corresponde (p. dispositivo intrauterino, píldoras anticonceptivas o dispositivo de barrera) durante y tres meses después del estudio. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la inscripción en el estudio.
Específicos de la fase I:
•Cualquier paciente con cáncer avanzado en el que esté indicado el tratamiento con paclitaxel/carboplatino semanal, según lo determine su médico
Específicos de la fase II:
- Diagnóstico histológico o citológico de carcinoma de mama
- Cáncer de mama T1-4 con tumor de mama primario medible, definido como tumor palpable con el diámetro más grande que mide 2,0 cm o más con calibradores. Para el cáncer de mama T1, el tumor primario debe medir al menos 2,0 cm
- El tumor es HER2 positivo ya sea por IHC (3+) o amplificación FISH (proporción de amplificación >2,0)
Criterio de exclusión:
- Administración concomitante de cualquier otra terapia tumoral, incluida la quimioterapia citotóxica, la terapia endocrina y la inmunoterapia
- Cirugía mayor dentro de los 28 días posteriores a la administración del fármaco del estudio
- Infección activa que, en opinión del investigador, comprometería la capacidad del paciente para tolerar el tratamiento.
- lactancia materna
- Enfermedad cardíaca grave o condiciones médicas que incluyen pero no se limitan a:
oAntecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada o disfunción sistólica (FEVI <50 %) oArritmias no controladas de alto riesgo (taquicardia ventricular, bloqueo AV de alto grado, arritmias supraventriculares que no se controlan adecuadamente) oAntecedentes de cardiopatía isquémica significativa oValvulopatía clínicamente significativa o Hipertensión mal controlada (p. PA sistólica > 180 mmHg o diastólica > 100 mmHg)
- Diabetes mellitus mal controlada.
- Segunda neoplasia maligna primaria que es clínicamente detectable en el momento de considerar la inscripción en el estudio.
- Antecedentes de trastornos neurológicos o mentales significativos, incluidas convulsiones o demencia.
- Sujetos que tienen enfermedad hepática o biliar activa actual (a excepción de los pacientes con síndrome de Gilbert, cálculos biliares asintomáticos o enfermedad hepática crónica estable según la evaluación del investigador)
Específicos de la fase I:
•Tratamiento con terapia antitumoral, definida como quimioterapia, inmunoterapia o producto en investigación dentro de los 21 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
Específicos de la fase II:
- Cáncer de mama en estadio IV
- Cáncer de mama en estadio I con tumor de mama primario que mide <2,0 cm
- Tratamiento en los últimos 28 días con cualquier fármaco en investigación
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Paclitaxel + Carboplatino + ASLAN001
Fase I: Se empleará un diseño de dosis de desescalada de estudio modificado 3+3 para la determinación de la dosis. Los sujetos recibirán tratamiento en ciclos de 21 días hasta la progresión de la enfermedad, toxicidades intolerables o retiro del consentimiento. En presencia de toxicidades intolerables a uno o más de los medicamentos en el régimen (pero no a los 3), el medicamento en cuestión se puede descontinuar y los otros medicamentos se pueden continuar con el paciente en el estudio, si se considera que el paciente está beneficiando, previa discusión con el Investigador Principal. Fase II: Las pacientes con cáncer de mama positivo para HER2 en estadio I-III con un tumor mamario primario de 2 cm o más recibirán hasta 4 ciclos de ASLAN001 preoperatorio y paclitaxel/carboplatino semanales administrados en ciclos de 21 días. Antes de la administración de quimioterapia, habrá una dosificación inicial de ASLAN001 como agente único administrado diariamente durante 2 semanas a la dosis recomendada de fase II. |
Fase I
Fase II •PO ASLAN 001 diariamente de forma continua a la dosis recomendada de fase II x 2 semanas Seguido por:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tasa de respuesta patológica completa
Periodo de tiempo: Posterior a la quimioterapia neoadyuvante (dentro de las 2 a 3 semanas posteriores a la última dosis de quimioterapia neoadyuvante)
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Definido como la ausencia de cáncer invasivo tanto en el tumor primario como en los ganglios linfáticos axilares en el momento de la resección quirúrgica.
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Posterior a la quimioterapia neoadyuvante (dentro de las 2 a 3 semanas posteriores a la última dosis de quimioterapia neoadyuvante)
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Toxicidades relacionadas con el tratamiento, utilizando estadísticas descriptivas
Periodo de tiempo: Hasta la muerte o progresión de la enfermedad, lo que ocurra primero (hasta 5 años)
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Los eventos adversos de especial interés incluyen neutropenia febril, diarrea, hepatotoxicidad y disfunción ventricular izquierda.
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Hasta la muerte o progresión de la enfermedad, lo que ocurra primero (hasta 5 años)
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Tasas de conservación de la mama, utilizando estadísticas descriptivas
Periodo de tiempo: Posterior a la quimioterapia neoadyuvante (dentro de las 2 a 3 semanas posteriores a la última dosis de quimioterapia neoadyuvante)
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Se calculará la razón de posibilidades con intervalos de confianza aproximados del 95 % para la mastectomía (frente a la conservación de la mama) para los factores clínico-patológicos que se sabe que influyen en el resultado de la cirugía mamaria después de la quimioterapia neoadyuvante, incluido el estadio clínico T y N en el momento del diagnóstico, el estado del receptor hormonal, la edad (>40 vs ≤40) y respuesta clínica a la quimioterapia.
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Posterior a la quimioterapia neoadyuvante (dentro de las 2 a 3 semanas posteriores a la última dosis de quimioterapia neoadyuvante)
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Tasa de respuesta clínica, usando estadística descriptiva
Periodo de tiempo: Posterior a la quimioterapia neoadyuvante (dentro de las 2 a 3 semanas posteriores a la última dosis de quimioterapia neoadyuvante)
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Se calculará como la relación entre el número de respondedores completos y parciales y el número total de pacientes evaluables, al finalizar la quimioterapia neoadyuvante.
La respuesta se determinará según los criterios RECIST.
Se calculará un intervalo confidencial del 80 % para la tasa de respuesta en función de la función de distribución binomial.
Se construirán diagramas en cascada para visualizar el grado de regresión del tumor después de completar la quimioterapia neoadyuvante y antes de la cirugía.
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Posterior a la quimioterapia neoadyuvante (dentro de las 2 a 3 semanas posteriores a la última dosis de quimioterapia neoadyuvante)
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Supervivencia libre de recaídas (SLR), utilizando Kaplan Meier/prueba de rango logarítmico
Periodo de tiempo: 2 y 5 años posquimioterapia neoadyuvante/momento de la cirugía
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Se trazarán las curvas de Kaplan Meier de SLR a 2 y 5 años, de la cohorte completa, la cohorte que logra respuesta patológica completa y la cohorte que no logra respuesta patológica completa.
Se realizarán pruebas de rango logarítmico para identificar los factores clínicos y patológicos que influyen en la RFS.
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2 y 5 años posquimioterapia neoadyuvante/momento de la cirugía
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Identificación de biomarcadores tumorales, mediante chi-cuadrado
Periodo de tiempo: Posterior a la quimioterapia neoadyuvante (dentro de las 2 a 3 semanas posteriores a la última dosis de quimioterapia neoadyuvante)
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Pruebas correlativas de posibles biomarcadores tumorales con presencia o ausencia de pCR.
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Posterior a la quimioterapia neoadyuvante (dentro de las 2 a 3 semanas posteriores a la última dosis de quimioterapia neoadyuvante)
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Colaboradores e Investigadores
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Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Wong A, Tan SH, Soh T, Tan CS. Phase II study of neoadjuvant weekly paclitaxel and carboplatin with lapatinib in HER2+ breast cancer. J Clin Oncol 32:5s, (suppl; abstr 619), 2014.
- Romond EH, Perez EA, Bryant J, Suman VJ, Geyer CE Jr, Davidson NE, Tan-Chiu E, Martino S, Paik S, Kaufman PA, Swain SM, Pisansky TM, Fehrenbacher L, Kutteh LA, Vogel VG, Visscher DW, Yothers G, Jenkins RB, Brown AM, Dakhil SR, Mamounas EP, Lingle WL, Klein PM, Ingle JN, Wolmark N. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2005 Oct 20;353(16):1673-84. doi: 10.1056/NEJMoa052122.
- Perez EA, Romond EH, Suman VJ, Jeong JH, Davidson NE, Geyer CE Jr, Martino S, Mamounas EP, Kaufman PA, Wolmark N. Four-year follow-up of trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: joint analysis of data from NCCTG N9831 and NSABP B-31. J Clin Oncol. 2011 Sep 1;29(25):3366-73. doi: 10.1200/JCO.2011.35.0868. Epub 2011 Jul 18.
- Lee MX, Wong ALA, Ow S, Sundar R, Tan DSP, Soo RA, Chee CE, Lim JSJ, Yong WP, Lim SE, Goh BC, Wang L, Lee SC. Phase Ib Dose-Finding Study of Varlitinib Combined with Weekly Paclitaxel With or Without Carboplatin +/- Trastuzumab in Advanced Solid Tumors. Target Oncol. 2022 Mar;17(2):141-151. doi: 10.1007/s11523-022-00867-0. Epub 2022 Feb 23.
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Finalización del estudio (Anticipado)
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Publicado por primera vez (Estimar)
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Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades de la piel
- Neoplasias
- Neoplasias por sitio
- Enfermedades de los senos
- Neoplasias de mama
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes antineoplásicos
- Moduladores de tubulina
- Agentes antimitóticos
- Moduladores de mitosis
- Agentes antineoplásicos, fitogénicos
- Carboplatino
- Paclitaxel
Otros números de identificación del estudio
- 2014/01282
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