Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Studie potvrzení dávky ASLAN001 v kombinaci s týdenním paklitaxelem a karboplatinou u pokročilých solidních nádorů, následovaná studiem u pacientek s HER2 pozitivním karcinomem prsu stadia I-III

2. února 2017 aktualizováno: National University Hospital, Singapore

Studie fáze Ib s potvrzením dávky ASLAN001 v kombinaci s týdenním paklitaxelem a karboplatinou u pokročilých solidních nádorů, po níž následovala otevřená studie fáze II u pacientek s HER2 pozitivním karcinomem prsu stadia I-III

Současným standardem péče u stadia I-III HER2-pozitivního karcinomu prsu je adjuvantní chemoterapie kombinovaná s 1 rokem adjuvantní léčby trastuzumabem. Neoadjuvantní chemoterapie u časného stadia karcinomu prsu má výhody i) zmenšení velikosti tumoru, ii) vyšší míry zachování prsu a iii) umožnění hodnocení biologie tumoru. Patologická kompletní odpověď po neoadjuvantní chemoterapii se ukázala jako nezávislý a silný prediktor výsledku u operabilního HER2-pozitivního karcinomu prsu. Přidání neoadjuvantní anti-HER2 terapie k chemoterapii vede k 2-3násobnému zvýšení četnosti pCR u operabilního HER2-pozitivního karcinomu prsu. Optimální neoadjuvantní režim však nebyl u HER2 pozitivního karcinomu prsu definován. Výzkumníci nedávno dokončili studii fáze II neoadjuvantního lapatinibu v kombinaci s týdenním podáváním paklitaxelu/karboplatiny u HER2 pozitivního karcinomu prsu stadia I-III. Předběžná analýza naznačila, že užitečnost režimu mohla být omezena jeho nepříznivým poměrem účinnosti/toxicity. ASLAN001 je malomolekulární inhibitor tyrosinkinázy proti HER1, HER2 a HER4. Předklinické údaje ukázaly, že ASLAN001 je účinnější než lapatinib a neratinib při inhibici HER1 a HER2 a klinické studie rané fáze prokázaly lepší farmakokinetiku a inhibici farmakodynamických cílů ve srovnání s lapatinibem. Kromě toho ASLAN001 prokázal lepší bezpečnostní profil než lapatinib v raných fázích studií.

• Vyšetřovatelé předpokládají, že ASLAN001 v kombinaci s paklitaxelem/karboplatinou vyvolá příznivou patologickou kompletní odpověď (nejméně 30 %) u stadia I-III HER2 pozitivního karcinomu prsu, s příznivějším bezpečnostním profilem než lapatinib v kombinaci s paklitaxelem/karboplatinou.

Přehled studie

Postavení

Neznámý

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Rakovina prsu je celosvětově hlavní příčinou úmrtí na rakovinu u žen, přičemž se předpokládá, že v roce 2030 na celém světě ročně dojde přibližně k 800 000 úmrtím na rakovinu prsu[1]. Aktivace a nadměrná exprese onkogenů kódujících transmembránové receptorové tyrosinkinázy z rodiny receptorů epidermálního růstového faktoru (EGFR), včetně ErbB1 (také známého jako HER1/EGFR) a ErbB2 (také známého jako receptor lidského epidermálního růstového faktoru 2 nebo HER2) , hrají důležitou roli při vzniku rakoviny prsu. Ukázalo se, že nadměrná exprese HER2 je špatným prognostickým ukazatelem spojeným se zvýšeným počtem relapsů a horším celkovým přežitím u rakoviny prsu. Bylo vyvinuto několik terapeutických strategií k blokování signálních drah HER2 za účelem zlepšení léčby rakoviny prsu.

Trastuzumab je rekombinantní, humanizovaná, monoklonální protilátka, která se váže na extracelulární doménu proteinu HER2. Léčba trastuzumabem zlepšuje výsledky žen s časným stadiem nadměrně exprimujícím HER2 a metastatickým karcinomem prsu (MBC) [3, 4]. Současným standardem péče o pacientky s HER2 pozitivním karcinomem prsu stadia I-III je přidání 1 roku adjuvantní léčby trastuzumabem k chemoterapii [5]. Výsledkem je 40-50% zlepšení 5letého přežití bez onemocnění (DFS) a 30% zlepšení 5letého celkového přežití (OS) oproti samotné chemoterapii.

Předoperační (primární nebo neoadjuvantní) chemoterapie, která je standardní terapií u pacientek s lokálně pokročilým karcinomem prsu, se stále více používá u pacientek s operabilním karcinomem prsu [15]. Randomizované studie porovnávající předoperační a adjuvantní chemoterapii u časného operabilního karcinomu prsu prokázaly, že předoperační chemoterapie má několik potenciálních výhod oproti adjuvantnímu přístupu. Významně zvýšil počet operací zachovávajících prsa oproti mastektomii. Patologická kompletní odpověď po předoperační chemoterapii v prsu a lymfatických uzlinách významně predikovala lepší přežití pacientů. Předoperační chemoterapie byla navíc spojena s menším počtem nežádoucích příhod (AE) [16, 17].

Tyto údaje podnítily rostoucí používání předoperační chemoterapie u pacientek s operabilním karcinomem prsu. Vzhledem ke stále důležitější roli anti-HER2 terapie v časném i pokročilém stádiu HER2-pozitivního karcinomu prsu je naším cílem rozšířit současné terapeutické možnosti vývojem účinné a tolerovatelné kombinace chemoterapie a cílené terapie. V neoadjuvantní léčbě se uvádí, že přidání trastuzumabu k chemoterapii vede k 2–3násobnému zvýšení četnosti pCR u operabilního HER2-pozitivního karcinomu prsu [18].

Optimální neoadjuvantní režim pro časné stadium HER2-pozitivního karcinomu prsu však dosud nebyl definován. Nedávno jsme dokončili studii fáze II neoadjuvantního týdenního paklitaxelu a karboplatiny v kombinaci s lapatinibem u pacientek s HER2 pozitivním karcinomem prsu stadia I-III. Míra patologické kompletní odpovědi byla nižší, než se očekávalo (11,1 %) v důsledku vysokého podílu lokálně pokročilých nádorů. Kromě toho byla častá přerušování a snižování dávky a bylo obtížné udržet intenzitu dávky. Nehematologická toxicita stupně 3 a vyšší se vyskytla u 19,4 % a běžné toxicity (¬>20 %) zahrnovaly průjem (80 %), periferní neuropatii (65,7 %), vyrážku (57,1 %), nevolnost (40 %), únavu (40 %), zvracení (34,3 %), neutropenické infekce (25 %) a transaminitidy (22,8 %) [19]. ASLAN001 je malomolekulární inhibitor tyrosinkinázy proti HER1, HER2 a HER4.

Předklinické údaje ukázaly, že ASLAN001 je účinnější než lapatinib a neratinib při inhibici HER1 a HER2 a klinické studie rané fáze prokázaly lepší farmakokinetiku a inhibici farmakodynamických cílů ve srovnání s lapatinibem. Kromě toho ASLAN001 prokázal lepší bezpečnostní profil než lapatinib v raných fázích studií. Předpokládáme, že nová kombinace ASLAN001 s týdenním paklitaxelem/karboplatinou vyvolá příznivou patologickou kompletní odpověď (nejméně 30 %) u HER2 pozitivního karcinomu prsu stadia I-III s příznivějším bezpečnostním profilem než lapatinib kombinovaný s paklitaxelem/karboplatinou. Všichni pacienti budou dostávat 1 rok adjuvantní léčby trastuzumabem po ukončení chemoterapie obsahující antracykliny po operaci, v souladu se standardní praxí.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Očekávaný)

55

Fáze

  • Fáze 2
  • Fáze 1

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Singapur
      • Singapore, Singapur, 119228
        • Nábor
        • National University Hospital
        • Kontakt:
          • Soo Chin Lee
          • Telefonní číslo: (65) 6779 5555

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

21 let až 99 let (Dospělý, Starší dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Pohlaví způsobilá ke studiu

Všechno

Popis

Kritéria pro zařazení:

  • Věk ≥ 21 let
  • Karnofsky výkonnostní stav 70 nebo vyšší
  • Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů
  • Přiměřená funkce orgánů včetně následujících:

Kostní dřeň:

oAbsolutní počet neutrofilů (segmentované a pásy) (ANC) ≥ 1,5 x 109/L oTrmbocyty ≥ 100 x 109/L

Jaterní:

oBilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normy (ULN), oALT a AST ≤ 2,5 x ULN

Renální:

o Vypočtená clearance kreatininu >30 ml/min

  • Ejekční frakce levé komory ≥ 50 % měřená pomocí 2D echa nebo MUGA
  • Podepsaný informovaný souhlas pacienta nebo zákonného zástupce
  • Pacientka s reprodukčním potenciálem musí v případě potřeby používat schválenou metodu antikoncepce (např. nitroděložní tělísko, antikoncepční pilulky nebo bariérové ​​zařízení) během studie a tři měsíce po ní. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před zařazením do studie

Specifické pro fázi I:

•Jakýkoli pacient s pokročilým nádorovým onemocněním, u kterého je indikována léčba paklitaxelem/karboplatinou jednou týdně, podle rozhodnutí jeho lékaře

Specifické pro fázi II:

  • Histologická nebo cytologická diagnostika karcinomu prsu
  • T1-4 karcinom prsu s měřitelným primárním nádorem prsu, definovaný jako hmatný nádor s největším průměrem měřícím kaliperem 2,0 cm nebo větším. U rakoviny prsu T1 musí primární nádor měřit alespoň 2,0 cm
  • Nádor je HER2 pozitivní buď pomocí IHC (3+) nebo FISH amplifikace (amplifikační poměr >2,0)

Kritéria vyloučení:

  • Současné podávání jakékoli jiné nádorové terapie, včetně cytotoxické chemoterapie, endokrinní terapie a imunoterapie
  • Velký chirurgický zákrok do 28 dnů od podání studovaného léku
  • Aktivní infekce, která by podle názoru zkoušejícího ohrozila schopnost pacienta tolerovat terapii
  • Kojení
  • Závažné srdeční onemocnění nebo zdravotní stavy, včetně, ale nikoli výhradně:

oHistorie dokumentovaného městnavého srdečního selhání nebo systolické dysfunkce (LVEF <50%) oVysoce rizikové nekontrolované arytmie (ventrikulární tachykardie, AV blokáda vysokého stupně, supraventrikulární arytmie, které nejsou adekvátně kontrolovány frekvencí) oHistorie významné ischemické srdeční choroby oKlinicky významné onemocnění o Špatně kontrolovaná hypertenze (např. systolický TK > 180 mm Hg nebo diastolický > 100 mm Hg)

  • Špatně kontrolovaný diabetes mellitus.
  • Druhá primární malignita, která je klinicky detekovatelná v době zvažování zařazení do studie.
  • Anamnéza významné neurologické nebo duševní poruchy, včetně záchvatů nebo demence.
  • Jedinci, kteří mají v současné době aktivní onemocnění jater nebo žlučových cest (s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem, asymptomatickými žlučovými kameny nebo stabilním chronickým onemocněním jater podle hodnocení zkoušejícího)

Specifické pro fázi I:

•Léčba protinádorovou terapií, definovanou jako chemoterapie, imunoterapie nebo hodnocený přípravek během 21 dnů před první dávkou studovaného léku

Specifické pro fázi II:

  • Rakovina prsu stadia IV
  • Rakovina prsu stadia I s primárním nádorem prsu o velikosti <2,0 cm
  • Léčba v průběhu posledních 28 dnů jakýmkoli hodnoceným lékem

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: N/A
  • Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: Paklitaxel + karboplatina + ASLAN001

Fáze I:

Pro stanovení dávky bude použit modifikovaný design studie 3+3 s deeskalační dávkou. Subjekty budou dostávat léčbu ve 21denních cyklech až do progrese onemocnění, netolerovatelné toxicity nebo odvolání souhlasu. V případě netolerovatelné toxicity vůči jednomu nebo více lékům v režimu (ale ne všem 3) může být dotyčný lék vysazen a ostatní léky mohou pokračovat s pacientem, který zůstane ve studii, pokud je pacient považován za prospěch, po projednání s hlavním řešitelem.

Fáze II:

Pacientky s HER2-pozitivním karcinomem prsu stadia I-III s primárním nádorem prsu o velikosti 2 cm nebo větším dostanou až 4 cykly předoperační léčby ASLAN001 a paklitaxel/karboplatina podávané týdně ve 21denních cyklech. Před podáním chemoterapie bude úvodní dávkování samostatného ASLAN001 podávaného denně po dobu 2 týdnů v doporučené dávce fáze II.
Lék: Paklitaxel + karboplatina + ASLAN001

Fáze I

  • IV paklitaxel 80 mg/m2, 1., 8., 15. den 21denního cyklu
  • IV AUC karboplatiny 1,5, den 1, 8, 15 21denního cyklu
  • PO ASLAN001 denně nepřetržitě (počáteční dávka 500 mg BID)

Fáze II

•PO ASLAN 001 denně nepřetržitě v doporučené dávce fáze II x 2 týdny

Následován:

  • IV paklitaxel 80 mg/m2, 1., 8., 15. den 21denního cyklu x 4 cykly
  • IV AUC karboplatiny 1,5, den 1, 8, 15 z 21denního cyklu x 4 cykly
  • PO ASLAN001 denně nepřetržitě v doporučené dávce fáze II x 12 týdnů

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Míra patologické kompletní odpovědi
Časové okno: Po neoadjuvantní chemoterapii (během 2-3 týdnů po poslední dávce neoadjuvantní chemoterapie)
Definováno jako nepřítomnost invazivního karcinomu jak v primárním tumoru, tak v axilárních lymfatických uzlinách v době chirurgické resekce.
Po neoadjuvantní chemoterapii (během 2-3 týdnů po poslední dávce neoadjuvantní chemoterapie)

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Toxicita související s léčbou pomocí deskriptivní statistiky
Časové okno: Do smrti nebo progrese onemocnění, podle toho, co nastane dříve (až 5 let)
Mezi nežádoucí účinky zvláštního zájmu patří febrilní neutropenie, průjem, hepatotoxicita a dysfunkce levé komory.
Do smrti nebo progrese onemocnění, podle toho, co nastane dříve (až 5 let)
Míry zachování prsu pomocí popisné statistiky
Časové okno: Po neoadjuvantní chemoterapii (během 2-3 týdnů po poslední dávce neoadjuvantní chemoterapie)
Poměr šancí s přibližnými 95% intervaly spolehlivosti pro mastektomii (vs zachování prsu) bude vypočítán pro klinicko-patologické faktory, o kterých je známo, že ovlivňují výsledek operace prsu po neoadjuvantní chemoterapii, včetně klinického stadia T a N při diagnóze, stavu hormonálních receptorů, věku (>40 vs ≤40) a klinická odpověď na chemoterapii.
Po neoadjuvantní chemoterapii (během 2-3 týdnů po poslední dávce neoadjuvantní chemoterapie)
Míra klinické odpovědi pomocí deskriptivní statistiky
Časové okno: Po neoadjuvantní chemoterapii (během 2-3 týdnů po poslední dávce neoadjuvantní chemoterapie)
Bude vypočítána jako poměr počtu kompletních a částečných respondérů k celkovému počtu hodnotitelných pacientů po dokončení neoadjuvantní chemoterapie. Odpověď bude určena podle kritérií RECIST. 80% důvěrný interval pro míru odezvy bude vypočítán na základě funkce binomického rozdělení. Pro vizualizaci rozsahu regrese nádoru po dokončení neoadjuvantní chemoterapie a před operací budou vytvořeny vodopádové grafy.
Po neoadjuvantní chemoterapii (během 2-3 týdnů po poslední dávce neoadjuvantní chemoterapie)
Přežití bez relapsu (RFS) pomocí Kaplan Meier/log-rank testu
Časové okno: 2 a 5 let po neoadjuvantní chemoterapii/doba operace
Budou vyneseny Kaplan Meierovy křivky RFS ve 2. a 5. roce celé kohorty, kohorty, která dosáhne patologické kompletní odpovědi a kohorty, která nedosáhne patologické kompletní odpovědi. Bude provedeno log-rank testování k identifikaci klinických a patologických faktorů, které ovlivňují RFS.
2 a 5 let po neoadjuvantní chemoterapii/doba operace
Identifikace nádorových biomarkerů pomocí chí-kvadrát
Časové okno: Po neoadjuvantní chemoterapii (během 2-3 týdnů po poslední dávce neoadjuvantní chemoterapie)
Korelativní testování potenciálních nádorových biomarkerů s přítomností nebo nepřítomností pCR.
Po neoadjuvantní chemoterapii (během 2-3 týdnů po poslední dávce neoadjuvantní chemoterapie)

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

National University Hospital, Singapore

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Obecné publikace

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia

1. března 2015

Primární dokončení (Očekávaný)

1. března 2018

Dokončení studie (Očekávaný)

1. března 2019

Termíny zápisu do studia

První předloženo

15. února 2015

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

17. března 2015

První zveřejněno (Odhad)

24. března 2015

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Odhad)

3. února 2017

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

2. února 2017

Naposledy ověřeno

1. února 2017

Více informací

Termíny související s touto studií

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • 2014/01282

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Předplatit