Dosisbestätigungsstudie von ASLAN001 in Kombination mit wöchentlichem Paclitaxel und Carboplatin bei fortgeschrittenen soliden Tumoren, gefolgt von einer Studie bei Patientinnen mit HER2-positivem Brustkrebs im Stadium I-III

Brustkrebs ist weltweit die häufigste krebsbedingte Todesursache bei Frauen. Schätzungen zufolge werden im Jahr 2030 jährlich etwa 800.000 Brustkrebstodesfälle weltweit auftreten[1]. Aktivierung und Überexpression von Onkogenen, die für Transmembranrezeptor-Tyrosinkinasen der Familie der epidermalen Wachstumsfaktorrezeptoren (EGFR) kodieren, einschließlich ErbB1 (auch bekannt als HER1/EGFR) und ErbB2 (auch bekannt als menschlicher epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor 2 oder HER2). spielen eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Brustkrebs. Es hat sich gezeigt, dass eine Überexpression von HER2 ein schlechter prognostischer Indikator ist, der mit erhöhten Rückfallraten und einem schlechteren Gesamtüberleben bei Brustkrebs einhergeht. Es wurden mehrere Therapiestrategien entwickelt, um die HER2-Signalwege zu blockieren und so die Behandlung von Brustkrebs zu verbessern.

Trastuzumab ist ein rekombinanter, humanisierter, monoklonaler Antikörper, der an die extrazelluläre Domäne des HER2-Proteins bindet. Die Behandlung mit Trastuzumab verbessert die Ergebnisse von Frauen mit HER2-überexprimierendem Brustkrebs im Frühstadium und metastasiertem Brustkrebs (MBC) [3, 4]. Der aktuelle Behandlungsstandard für HER2-positive Brustkrebspatientinnen im Stadium I–III ist die Ergänzung einer einjährigen adjuvanten Trastuzumab-Therapie zur Chemotherapie [5]. Dies führt zu einer Verbesserung des krankheitsfreien 5-Jahres-Überlebens (DFS) um 40–50 % und einer Verbesserung des 5-Jahres-Gesamtüberlebens (OS) um 30 % im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie.

Die präoperative (primäre oder neoadjuvante) Chemotherapie, die die Standardtherapie für Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem Brustkrebs darstellt, wird zunehmend bei Patientinnen mit operablem Brustkrebs eingesetzt [15]. Randomisierte Studien, in denen präoperative und adjuvante Chemotherapie bei operablem Brustkrebs im Frühstadium verglichen wurden, zeigten, dass die präoperative Chemotherapie gegenüber dem adjuvanten Ansatz mehrere potenzielle Vorteile hat. Es erhöhte die Rate brusterhaltender Operationen im Vergleich zur Mastektomie deutlich. Ein pathologisches vollständiges Ansprechen nach einer präoperativen Chemotherapie in der Brust und den Lymphknoten war ein signifikanter Hinweis auf ein besseres Überleben der Patientin. Darüber hinaus war die präoperative Chemotherapie mit weniger unerwünschten Ereignissen (UE) verbunden [16, 17].

Diese Daten haben dazu geführt, dass bei Patienten mit operablem Brustkrebs zunehmend eine präoperative Chemotherapie eingesetzt wird. Angesichts der immer wichtigeren Rolle der Anti-HER2-Therapie sowohl bei HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium als auch im fortgeschrittenen Stadium ist es unser Ziel, die aktuellen Therapieoptionen durch die Entwicklung einer wirksamen und verträglichen Kombination aus Chemotherapie und gezielter Therapie zu erweitern. Im neoadjuvanten Setting wurde berichtet, dass die Zugabe von Trastuzumab zur Chemotherapie zu einem zwei- bis dreifachen Anstieg der pCR-Raten bei operablem HER2-positivem Brustkrebs führt [18].

Das optimale neoadjuvante Therapieschema für HER2-positiven Brustkrebs im Frühstadium muss jedoch noch definiert werden. Wir haben kürzlich eine Phase-II-Studie mit neoadjuvantem wöchentlichem Paclitaxel und Carboplatin in Kombination mit Lapatinib bei Patientinnen mit HER2-positivem Brustkrebs im Stadium I–III abgeschlossen. Die pathologischen Komplettremissionsraten waren aufgrund eines hohen Anteils lokal fortgeschrittener Tumoren niedriger als erwartet (11,1 %). Darüber hinaus kam es häufig zu Dosisunterbrechungen und -reduktionen, und es war schwierig, die Dosisintensität aufrechtzuerhalten. Nicht-hämatologische Toxizitäten vom Grad 3 und höher traten bei 19,4 % auf und häufige Toxizitäten (¬>20 %) umfassten Durchfall (80 %), periphere Neuropathie (65,7 %), Hautausschlag (57,1 %), Übelkeit (40 %), Müdigkeit (40). %), Erbrechen (34,3 %), nicht-neutropenische Infektionen (25 %) und Transaminitis (22,8 %) [19]. ASLAN001 ist ein niedermolekularer Tyrosinkinase-Inhibitor gegen HER1, HER2 und HER4.

Präklinische Daten haben gezeigt, dass ASLAN001 bei der Hemmung von HER1 und HER2 wirksamer ist als Lapatinib und Neratinib, und klinische Studien in der Frühphase haben eine überlegene Pharmakokinetik und pharmakodynamische Zielhemmung im Vergleich zu Lapatinib gezeigt. Darüber hinaus hat ASLAN001 in Frühphasenstudien ein besseres Sicherheitsprofil als Lapatinib gezeigt. Wir gehen davon aus, dass die neuartige Kombination von ASLAN001 mit wöchentlichem Paclitaxel/Carboplatin ein günstiges pathologisches vollständiges Ansprechen (von mindestens 30 %) bei HER2-positivem Brustkrebs im Stadium I-III hervorrufen wird, mit einem günstigeren Sicherheitsprofil als Lapatinib in Kombination mit Paclitaxel/Carboplatin. Alle Patienten erhalten ein Jahr lang adjuvantes Trastuzumab nach Abschluss der Anthracyclin-haltigen Chemotherapie postoperativ gemäß der Standardpraxis.