진행성 고형 종양에서 매주 파클리탁셀 및 카보플라틴과 병용한 ASLAN001의 용량 확인 연구에 이어 I-III기 HER2 양성 유방암 환자를 대상으로 한 연구
진행성 고형 종양에서 주간 파클리탁셀 및 카보플라틴과 병용한 ASLAN001의 Ib상 용량 확인 연구에 이어 I-III기 HER2 양성 유방암 환자를 대상으로 공개 라벨 제II상 연구
I-III기 HER2 양성 유방암에 대한 현재 치료 표준은 보조 화학요법과 1년 간의 보조 트라스투주맙을 병용하는 것입니다. 초기 유방암에서 신보강 화학요법은 i) 종양 축소, ii) 더 높은 유방 보존율, iii) 종양 생물학 평가를 가능하게 하는 장점이 있습니다. 신보강 화학요법 후의 병리학적 완전 반응은 수술 가능한 HER2 양성 유방암에서 독립적이고 강력한 결과 예측 인자인 것으로 나타났습니다. 화학요법에 선행 항-HER2 요법을 추가하면 수술 가능한 HER2 양성 유방암에서 pCR 비율이 2-3배 증가합니다. 그러나 HER2 양성 유방암에서 최적의 신보강 요법은 정의되지 않았습니다. 연구자들은 최근 I-III기 HER2 양성 유방암에서 매주 파클리탁셀/카보플라틴과 병용한 신보조제 라파티닙의 II상 연구를 완료했습니다. 예비 분석은 요법의 유용성이 바람직하지 않은 효능/독성 비율로 인해 제한되었을 수 있음을 시사했습니다. ASLAN001은 HER1, HER2 및 HER4에 대한 소분자 티로신 키나제 억제제입니다. 전임상 데이터에서 ASLAN001은 HER1 및 HER2를 억제하는 데 있어 라파티닙 및 네라티닙보다 더 강력한 것으로 나타났으며, 초기 단계 임상 연구에서는 라파티닙에 비해 우수한 약동학 및 약력학적 표적 억제가 입증되었습니다. 또한 ASLAN001은 초기 단계 연구에서 라파티닙보다 더 나은 안전성 프로필을 입증했습니다.
• 연구자들은 파클리탁셀/카보플라틴과 조합된 ASLAN001이 파클리탁셀/카보플라틴과 조합된 라파티닙보다 더 유리한 안전성 프로필과 함께 I-III기 HER2 양성 유방암에서 유리한 병리학적 완전 반응(최소 30%)을 유도할 것이라는 가설을 세웠습니다.
연구 개요
상세 설명
유방암은 전 세계적으로 여성 암 사망의 주요 원인이며, 2030년에는 전 세계적으로 연간 약 800,000명의 유방암 사망이 발생할 것으로 예상됩니다[1]. ErbB1(HER1/EGFR로도 알려짐) 및 ErbB2(인간 표피 성장 인자 수용체 2 또는 HER2로도 알려짐)를 포함하는 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 계열의 막관통 수용체 티로신 키나아제를 암호화하는 종양유전자의 활성화 및 과발현 , 유방암의 발달에 중요한 역할을 합니다. HER2의 과발현은 유방암의 재발률 증가 및 전반적인 생존율 저하와 관련된 불량한 예후 지표인 것으로 나타났습니다. 유방암 치료를 개선하기 위해 HER2 신호 전달 경로를 차단하는 여러 치료 전략이 개발되었습니다.
트라스투주맙은 HER2 단백질의 세포외 도메인에 결합하는 재조합 인간화 단클론 항체입니다. 트라스투주맙으로 치료하면 HER2 과발현 초기 및 전이성 유방암(MBC)이 있는 여성의 결과가 개선됩니다[3, 4]. 1기-3기 HER2 양성 유방암 환자에 대한 현재 치료 표준은 화학요법에 1년 보조 트라스투주맙을 추가하는 것입니다[5]. 그 결과 5년 무병 생존율(DFS)이 40~50% 향상되고 화학 요법 단독에 비해 5년 전체 생존율(OS)이 30% 향상됩니다.
국소적으로 진행된 유방암 환자를 위한 표준 요법인 수술 전(1차 또는 선행) 화학요법은 수술 가능한 유방암 환자에게 점점 더 많이 사용되고 있습니다[15]. 조기 수술 가능한 유방암에 대한 수술 전 화학 요법과 보조 화학 요법을 비교하는 무작위 시험에서 수술 전 화학 요법이 보조 요법에 비해 몇 가지 잠재적 이점이 있음이 입증되었습니다. 유방 절제술보다 유방 보존 수술의 비율이 크게 증가했습니다. 유방과 림프절에서 수술 전 화학 요법 후 병리학적 완전 반응은 환자의 생존율을 크게 예측했습니다. 또한, 수술 전 화학요법은 부작용(AE)이 더 적었습니다[16, 17].
이러한 데이터는 수술 가능한 유방암 환자에서 수술 전 화학 요법의 사용을 증가시켰습니다. 초기 및 진행 단계 HER2 양성 유방암 모두에서 항-HER2 요법의 점점 더 중요한 역할을 고려할 때, 우리의 목표는 화학 요법과 표적 요법의 효과적이고 허용 가능한 조합을 개발하여 현재 치료 옵션을 확장하는 것입니다. neoadjuvant 설정에서 화학 요법에 trastuzumab을 추가하면 수술 가능한 HER2 양성 유방암에서 pCR 비율이 2-3배 증가하는 것으로 보고되었습니다[18].
그러나 초기 HER2 양성 유방암에 대한 최적의 신보조 요법은 아직 정의되지 않았습니다. 우리는 최근 I-III기 HER2 양성 유방암 환자를 대상으로 라파티닙과 병용한 매주 신보조제 파클리탁셀 및 카보플라틴에 대한 2상 연구를 완료했습니다. 병리학적 완전 반응률은 국소적으로 진행된 종양의 비율이 높기 때문에 예상보다 낮았습니다(11.1%). 또한 용량 중단 및 감소가 흔했으며 용량 강도를 유지하기 어려웠습니다. 3등급 이상의 비혈액학적 독성은 19.4%에서 발생했으며 일반적인 독성(→20%)에는 설사(80%), 말초 신경병증(65.7%), 발진(57.1%), 메스꺼움(40%), 피로(40%)가 포함되었습니다. %), 구토(34.3%), 비호중구감소성 감염(25%) 및 아미노전이염(22.8%) [19]. ASLAN001은 HER1, HER2 및 HER4에 대한 소분자 티로신 키나제 억제제입니다.
전임상 데이터에서 ASLAN001은 HER1 및 HER2를 억제하는 데 있어 라파티닙 및 네라티닙보다 더 강력한 것으로 나타났으며, 초기 단계 임상 연구에서는 라파티닙에 비해 우수한 약동학 및 약력학적 표적 억제가 입증되었습니다. 또한 ASLAN001은 초기 단계 연구에서 라파티닙보다 더 나은 안전성 프로필을 입증했습니다. 우리는 ASLAN001과 매주 파클리탁셀/카보플라틴의 새로운 조합이 파클리탁셀/카보플라틴과 조합된 라파티닙보다 더 유리한 안전성 프로필과 함께 I-III기 HER2 양성 유방암에서 유리한 병리학적 완전 반응(최소 30%)을 유도할 것이라는 가설을 세웁니다. 모든 환자는 표준 관행에 따라 수술 후 안트라사이클린 함유 화학 요법을 완료한 후 1년 동안 보조 트라스투주맙을 받게 됩니다.
연구 유형
등록 (예상)
단계
- 2 단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Singapore, 싱가포르, 119228
- 모병
- National University Hospital
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연락하다:
- Soo Chin Lee
- 전화번호: (65) 6779 5555
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 연령 ≥ 21세
- Karnofsky 성능 상태 70 이상
- 최소 12주의 예상 수명
- 다음을 포함한 적절한 장기 기능:
골수:
o절대 호중구(분절 및 밴드) 수(ANC) ≥ 1.5 x 109/L o혈소판 ≥ 100 x 109/L
간:
o빌리루빈 ≤ 1.5 x 정상 상한(ULN), oALT 및 AST ≤ 2.5x ULN
신장:
o계산된 크레아티닌 청소율 >30ml/분
- 2D 에코 또는 MUGA로 측정한 좌심실 박출률 ≥50%
- 환자 또는 법적 대리인의 사전 동의서 서명
- 생식 가능성이 있는 환자는 적절한 경우 승인된 피임 방법을 사용해야 합니다(예: 자궁 내 장치, 피임약 또는 장벽 장치) 연구 중 및 연구 후 3개월 동안. 가임 여성은 연구 등록 전 7일 이내에 음성 혈청 임신 검사를 받아야 합니다.
1단계에만 해당:
•주치의의 결정에 따라 매주 파클리탁셀/카보플라틴 치료가 필요한 진행성 암 환자
2단계에만 해당:
- 유방암의 조직학적 또는 세포학적 진단
- 측정 가능한 원발성 유방 종양이 있는 T1-4 유방암, 캘리퍼스로 측정할 때 가장 큰 직경이 2.0cm 이상인 만져지는 종양으로 정의됩니다. T1 유방암의 경우 원발성 종양의 크기가 최소 2.0cm 이상이어야 합니다.
- 종양은 IHC(3+) 또는 FISH 증폭(증폭 비율 >2.0)에 의해 HER2 양성입니다.
제외 기준:
- 세포 독성 화학 요법, 내분비 요법 및 면역 요법을 포함한 다른 종양 요법의 동시 투여
- 연구 약물 투여 후 28일 이내 대수술
- 조사관의 의견에 따라 치료를 견딜 수 있는 환자의 능력을 손상시킬 활동성 감염
- 모유 수유
- 다음을 포함하되 이에 국한되지 않는 심각한 심장 질환 또는 의학적 상태:
o기록된 울혈성 심부전 또는 수축기 기능 장애의 병력(LVEF <50%) o고위험 비조절 부정맥(심실 빈맥, 고급 방실 차단, 적절히 조절되지 않는 심실상 부정맥) o중대한 허혈성 심장 질환의 병력 o임상적으로 유의한 판막 심장 질병 o잘 조절되지 않는 고혈압(예: 수축기 혈압 > 180mmHg 또는 확장기 혈압 >100mmHg)
- 잘 조절되지 않는 진성 당뇨병.
- 연구 등록을 고려하는 시점에 임상적으로 검출 가능한 이차 원발성 악성 종양.
- 발작이나 치매를 포함한 심각한 신경학적 또는 정신 장애의 병력.
- 현재 활동성 간 또는 담도 질환이 있는 피험자(길버트 증후군, 무증상 담석 또는 연구자 평가에 따른 안정적인 만성 간 질환 환자는 제외)
1단계에만 해당:
• 연구 약물의 첫 투여 전 21일 이내에 화학 요법, 면역 요법 또는 연구 제품으로 정의되는 항종양 요법으로 치료
2단계에만 해당:
- IV기 유방암
- 원발성 유방 종양이 2.0cm 미만인 I기 유방암
- 조사 약물로 지난 28일 이내에 치료
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 파클리탁셀 + 카보플라틴 + ASLAN001
1단계: 수정된 3+3 연구 축소 용량 설계가 용량 결정에 사용될 것입니다. 피험자는 질병이 진행되거나 견딜 수 없는 독성이 나타나거나 동의를 철회할 때까지 21일 주기로 치료를 받게 됩니다. 요법에 포함된 하나 이상의 약물(3가지 모두는 아님)에 견딜 수 없는 독성이 있는 경우, 환자가 수석 조사관과 논의한 후 이점이 있습니다. 2단계: 원발성 유방 종양이 2cm 이상인 I-III기 HER2 양성 유방암 환자는 최대 4주기의 수술 전 ASLAN001과 매주 21일 주기로 전달되는 파클리탁셀/카보플라틴을 받게 됩니다. 화학 요법을 시행하기 전에 권장되는 2상 용량으로 2주 동안 매일 투여되는 단일 제제 ASLAN001의 도입 용량이 있을 것입니다. |
1단계
2단계 • PO ASLAN 001은 권장되는 2상 투여량 x 2주로 매일 지속적으로 투여합니다. 뒤이어:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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병리학적 완전 반응률
기간: 선행 화학요법 후(최종 선행 화학요법 투여 후 2-3주 이내)
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외과적 절제 시 원발성 종양과 액와 림프절 모두에 침윤성 암이 없는 것으로 정의됩니다.
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선행 화학요법 후(최종 선행 화학요법 투여 후 2-3주 이내)
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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기술 통계를 사용한 치료 관련 독성
기간: 사망 또는 질병 진행 중 먼저 발생하는 시점까지(최대 5년)
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특히 관심을 끄는 부작용으로는 열성 호중구 감소증, 설사, 간독성 및 좌심실 기능 장애가 있습니다.
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사망 또는 질병 진행 중 먼저 발생하는 시점까지(최대 5년)
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기술 통계를 사용한 유방 보존율
기간: 선행 화학요법 후(최종 선행 화학요법 투여 후 2-3주 이내)
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진단 시 임상 T 및 N 단계, 호르몬 수용체 상태, 연령(>40)을 포함하여 선행 화학 요법 후 유방 수술 결과에 영향을 미치는 것으로 알려진 임상 병리학적 요인에 대해 유방 절제술(유방 보존 대비)에 대한 약 95% 신뢰 구간의 승산비가 계산됩니다. vs ≤40), 화학 요법에 대한 임상 반응.
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선행 화학요법 후(최종 선행 화학요법 투여 후 2-3주 이내)
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기술 통계를 사용한 임상 응답률
기간: 선행 화학요법 후(최종 선행 화학요법 투여 후 2-3주 이내)
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선행 화학 요법 완료 시 평가 가능한 총 환자 수에 대한 완전 및 부분 반응자의 수의 비율로 계산됩니다.
응답은 RECIST 기준에 따라 결정됩니다.
응답률의 80% 기밀 구간은 이항 분포 함수를 기반으로 계산됩니다.
신보강 화학요법을 완료한 후 및 수술 전에 종양 퇴행 정도를 시각화하기 위해 폭포 플롯을 구성할 것입니다.
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선행 화학요법 후(최종 선행 화학요법 투여 후 2-3주 이내)
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Kaplan Meier/로그 순위 테스트를 사용한 무재발 생존(RFS)
기간: 선행 화학요법/수술 후 2년 및 5년
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전체 코호트, 병리학적 완전 반응을 달성한 코호트 및 병리학적 완전 반응을 달성하지 못한 코호트의 2년 및 5년에서의 RFS의 Kaplan Meier 곡선을 플롯할 것이다.
RFS에 영향을 미치는 임상 및 병리학적 요인을 식별하기 위해 로그 순위 테스트가 수행됩니다.
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선행 화학요법/수술 후 2년 및 5년
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카이제곱을 이용한 종양 바이오마커 식별
기간: 선행 화학요법 후(최종 선행 화학요법 투여 후 2-3주 이내)
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PCR의 존재 또는 부재에 따른 잠재적인 종양 바이오마커의 상관 시험.
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선행 화학요법 후(최종 선행 화학요법 투여 후 2-3주 이내)
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공동 작업자 및 조사자
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Wong A, Tan SH, Soh T, Tan CS. Phase II study of neoadjuvant weekly paclitaxel and carboplatin with lapatinib in HER2+ breast cancer. J Clin Oncol 32:5s, (suppl; abstr 619), 2014.
- Romond EH, Perez EA, Bryant J, Suman VJ, Geyer CE Jr, Davidson NE, Tan-Chiu E, Martino S, Paik S, Kaufman PA, Swain SM, Pisansky TM, Fehrenbacher L, Kutteh LA, Vogel VG, Visscher DW, Yothers G, Jenkins RB, Brown AM, Dakhil SR, Mamounas EP, Lingle WL, Klein PM, Ingle JN, Wolmark N. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2005 Oct 20;353(16):1673-84. doi: 10.1056/NEJMoa052122.
- Perez EA, Romond EH, Suman VJ, Jeong JH, Davidson NE, Geyer CE Jr, Martino S, Mamounas EP, Kaufman PA, Wolmark N. Four-year follow-up of trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: joint analysis of data from NCCTG N9831 and NSABP B-31. J Clin Oncol. 2011 Sep 1;29(25):3366-73. doi: 10.1200/JCO.2011.35.0868. Epub 2011 Jul 18.
- Lee MX, Wong ALA, Ow S, Sundar R, Tan DSP, Soo RA, Chee CE, Lim JSJ, Yong WP, Lim SE, Goh BC, Wang L, Lee SC. Phase Ib Dose-Finding Study of Varlitinib Combined with Weekly Paclitaxel With or Without Carboplatin +/- Trastuzumab in Advanced Solid Tumors. Target Oncol. 2022 Mar;17(2):141-151. doi: 10.1007/s11523-022-00867-0. Epub 2022 Feb 23.
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