閉塞性睡眠時無呼吸における睡眠と換気制御に対するメラトニンの効果

OSA は一般的な睡眠障害で、睡眠中に上気道が繰り返し虚脱し、高炭酸ガス血症と低酸素症の発作を引き起こし、通常は覚醒、過換気、その後の無呼吸が続きます。 結果として生じる血液ガスの変動と断片化された睡眠は、主要な神経認知および心臓血管の後遺症と関連しています。 一般的に引用されている統計では、米国の中年男性の 4% と米国女性の 2% が症候性 OSA を持っていますが、これらの数値は過小評価されている可能性があります。 しかし、その有病率とよく認識された結果にもかかわらず、OSAの治療は、既存の治療法への遵守が不十分であり、有効性が変動するため、受け入れられないままであり、多くの人が新しい治療標的を特定するための基礎となるメカニズムのさらなる研究を提唱しています.

睡眠中の換気制御は、血液中の CO2 と O2 のレベルによって支配されます。 動脈血 CO2 は最大の影響力を持ち、CO2 の増加は換気ドライブの増加を刺激し、逆も同様です。 換気駆動は、胸部ポンプ筋の活動レベルを決定するだけでなく、上気道拡張筋の活動レベルも決定します。 その結果、CO2 が低下すると上気道が虚脱しやすくなり、したがって上気道筋への神経ドライブが低下します。 ループゲインは、応答を誘発した外乱に対する換気応答の比として計算された、負帰還ケモレフレックス制御システムの安定性を測定するために使用される工学的方法です。 LG が高いほど、制御の安定性が低くなります。これは、換気応答が不釣り合いに大きいと、低炭酸ガス血症の程度が大きくなり、換気ドライブが減少するためです。 したがって、高い LG は無呼吸の伝播に寄与します。 これを支持するのは、OSA 患者は非 OSA よりも LG が高く、LG は無呼吸低呼吸指数 (AHI) と相関しているという証拠です。 さらに、酸素補給や LG を減少させるアセタゾラミドなどの治療は、AHI を大幅に減少させます。 ただし、これらの治療は、高 LG の原因を治療するのではなく、本質的に高 LG に対抗します。

LG には、「プラント」(呼吸装置) と「コントローラー」(ケモレフレックス) ゲイン コンポーネントが含まれます。 ＯＳＡ患者は、血液ガスに対する感受性を増加させ、したがって制御因子およびＬＧを増加させる化学反応制御の異常を示す。 これらの異常は、持続陽圧気道圧 (CPAP) 治療で正常化され、OSA 自体によって引き起こされることを示しています。 無呼吸が繰り返される間に発生する断続的な低酸素症は、呼吸の神経制御に持続的な変化を引き起こし、OSA で見られるのと同じ異常とコントローラーゲインの増加を引き起こします。 したがって、OSA で経験した IH は、コントローラーと LG を増加させる呼吸の神経制御に変化を誘発することにより、OSA の悪化に寄与すると考えられます。 IH によって誘発される細胞の変化は、活性酸素種 (ROS) の形成に依存しており、動物と人間の両方の研究で、IH が実験的にこれらの神経の変化をブロックする前の抗酸化治療が示されています。 したがって、抗酸化物質は、高 LG の実際の原因を治療することにより、OSA の適切な代替治療となる可能性があります。 実際、ビタミンと N-アセチル-システインが OSA 患者の AHI を減少させることを示す 2 つの研究が発表されています。

メラトニンは脳の松果体で生成されるホルモンで、睡眠と概日時計の調節における重要な役割で最もよく知られています。 しかし、それは強力な抗酸化剤でもあり、直接フリーラジカルスカベンジャーとして機能するだけでなく、他の抗酸化物質の合成も刺激します. ほとんどの抗酸化物質とは異なり、すべての細胞膜を容易に通過し、血液脳関門を通過し、ROS 産生が最も高いミトコンドリアなどの細胞内コンパートメントにも入ることができます。 ほとんどの抗酸化物質は、酸化されるとそれ自体が反応性種になるという事実により、多くの抗酸化物質は有毒になり、長期にわたる高用量で病気を引き起こします. このため、ほとんどの抗酸化物質は、OSA の長期治療オプションとしては適していません。 しかし、メラトニンは酸化されると、さまざまな抗酸化機能を持つ複数の異なる代謝物に変換されるため、この問題はありません. これにより、非常に広範囲のラジカル種を中和するため、その有効性が高まります。 その結果、メラトニンは非常に高用量で長期間使用しても無毒です. 実際、メラトニンは、糖尿病、慢性閉塞性肺疾患、多発性硬化症など、ROS および酸化ストレスに関連するヒトの複数の疾患の治療に有効であることがわかっています。 特に興味深いのは、OSA が代謝障害と密接に関連しており、2 つの状態が心血管疾患に悪影響を及ぼし、メラトニンが高血圧、酸化ストレス、および代謝障害における血中脂質プロファイルを改善することが示されていることです。 これらの理由から、CPAP に耐えられない OSA 患者にとって、メラトニンは安全な長期治療オプションであり、IH によって誘発される神経の変化をブロックし、それによってコントローラーと LG が減少し、AHI が減少する可能性があることを提案します。 さらに、メラトニン治療は、OSA と代謝障害の両方の ROS 誘発罹患率の予防に関連する利点を追加した可能性があります。

メラトニンの生成は光によって抑制され、通常は午前 2 時頃にピークに達します。しかし、OSAはメラトニンのレベルがはるかに低く、午前6時頃にピークが低くなります. OSA は慢性的な全身酸化ストレスと関連しており、メラトニンの内因性レベルは、総抗酸化状態の調節において重要な役割を果たします。 したがって、OSA におけるメラトニン産生のこの異常なパターンは、OSA における酸化ストレスの悪化、睡眠および認知障害の原因となる可能性があります。これは、概日睡眠相を遅らせ、患者が入眠を困難にし、睡眠中の精神的疲労を増加させるためです。朝。 したがって、その抗酸化活性に加えて、OSA におけるメラトニン治療は、睡眠段階を正常化することによって追加の利点をもたらす可能性があります. したがって、この研究の主な焦点は、睡眠中のLGおよびAHIを介して評価されるように、OSAにおけるメラトニン治療の覚醒中の化学反射制御および換気安定性に対する効果を調査することですが、メラトニンの追加の睡眠および心血管の利点があるかどうかも評価する予定です。メラトニンの血清相リセット効果、睡眠の質、血圧、心電図（ECG）を評価することによる治療。