Het effect van melatonine op slaap en ventilatoire controle bij obstructieve slaapapneu

OSA is een veel voorkomende slaapstoornis die wordt gekenmerkt door herhaalde ineenstorting van de bovenste luchtwegen tijdens de slaap, waardoor aanvallen van hypercapnie en hypoxie ontstaan, meestal gevolgd door opwinding, hyperventilatie en een daaropvolgende apneu. De resulterende schommelingen in bloedgassen en gefragmenteerde slaap zijn in verband gebracht met belangrijke neurocognitieve en cardiovasculaire gevolgen. Hoewel de vaak geciteerde statistieken zijn dat 4% van de Amerikaanse mannen van middelbare leeftijd en 2% van de Amerikaanse vrouwen symptomatische OSA heeft, kunnen deze cijfers onderschattingen zijn. Ondanks de prevalentie en algemeen erkende gevolgen, blijft de behandeling van OSA echter onaanvaardbaar vanwege de slechte therapietrouw en de variabele werkzaamheid van bestaande therapieën, waardoor velen pleiten voor verder onderzoek naar onderliggende mechanismen om nieuwe therapeutische doelen te identificeren.

Tijdens de slaap wordt de ademhalingsregulatie gedomineerd door het niveau van CO2 en O2 in het bloed. Arteriële CO2 heeft de grootste invloed, waarbij toenemende CO2 een toename van de beademingskracht stimuleert en vice versa. De beademingsaandrijving bepaalt niet alleen het activiteitsniveau van de thoracale pompspieren, maar ook van de bovenste luchtwegdilatatorspieren. Bijgevolg is de bovenste luchtweg vatbaar voor collaps wanneer de CO2, en dus de neurale aandrijving naar de bovenste luchtwegspieren, laag is. Lusversterking is een technische methode die wordt gebruikt om de stabiliteit van het chemoreflexcontrolesysteem met negatieve feedback te meten, berekend als de verhouding van de ademhalingsrespons tot de verstoring die de respons veroorzaakte. Hogere LG staat gelijk aan minder stabiele controle, aangezien een onevenredig grote ventilatierespons zal resulteren in een grotere mate van hypocapnie en daaropvolgende vermindering van ventilatieaandrijving. Zo draagt ​​een hoge LG bij aan het verspreiden van apneus. Dit wordt ondersteund door bewijs dat OSA-patiënten een hogere LG hebben dan niet-OSA en LG correleert met de apnea hypopnea index (AHI). Bovendien verminderen behandelingen zoals aanvullende zuurstof en acetazolamide die LG verminderen, AHI aanzienlijk. Deze behandelingen werken echter in wezen een hoge LG tegen, in plaats van de oorzaak van een hoge LG te behandelen.

LG bevat "plant" (ademhalingsapparaat) en "controller" (chemoreflex) versterkingscomponenten. OSA-patiënten vertonen afwijkingen in de chemoreflexcontrole die de gevoeligheid voor bloedgassen verhogen en dus de controller en LG verhogen. Deze afwijkingen normaliseren met continue positieve luchtwegdruk (CPAP) behandeling, wat aangeeft dat ze worden veroorzaakt door OSA zelf. Intermitterende hypoxie, zoals optreedt tijdens herhaalde apneus, veroorzaakt blijvende veranderingen in de neurale controle van de ademhaling, wat dezelfde afwijkingen en verhoogde controleversterking veroorzaakt als bij OSA. Daarom wordt aangenomen dat de IH die bij OSA wordt ervaren, bijdraagt ​​aan de verslechtering van OSA door veranderingen in de neurale controle van de ademhaling teweeg te brengen, waardoor de controller en LG toenemen. De cellulaire veranderingen die door IH worden veroorzaakt, zijn afhankelijk van de vorming van reactieve zuurstofsoorten (ROS) en zowel dier- als mensstudies hebben aangetoond dat behandeling met antioxidanten voorafgaand aan IH deze neurale veranderingen experimenteel blokkeert. Antioxidanten kunnen dus een geschikte alternatieve behandeling zijn bij OSA, door de werkelijke oorzaak van een hoge LG te behandelen. Er zijn inderdaad twee gepubliceerde studies die aantonen dat vitamines en N-acetyl-cysteïne AHI verminderen bij OSA-patiënten.

Melatonine is een hormoon dat wordt geproduceerd in de pijnappelklier van de hersenen en dat vooral bekend staat om zijn cruciale rol bij het reguleren van de slaap en de circadiane klok. Het is echter ook een krachtige antioxidant die niet alleen werkt als directe vrije radicalenvanger, maar ook de synthese van andere antioxidanten stimuleert. In tegenstelling tot de meeste antioxidanten passeert het ook gemakkelijk alle celmembranen, waardoor het de bloed-hersenbarrière kan passeren en ook intracellulaire compartimenten zoals mitochondriën kan binnendringen waar de ROS-productie het hoogst is. Vanwege het feit dat de meeste antioxidanten zelf reactieve soorten worden als ze eenmaal zijn geoxideerd, worden veel antioxidanten giftig en veroorzaken ze ziekten bij langdurig hoge doses. Om deze reden zijn de meeste antioxidanten niet geschikt als langetermijnbehandeling bij OSA. Melatonine heeft dit probleem echter niet, omdat het tijdens de oxidatie wordt omgezet in meerdere verschillende metabolieten die allemaal verschillende antioxiderende functies hebben. Dit draagt ​​bij aan de doeltreffendheid ervan, aangezien het een extreem breed scala aan radicale soorten neutraliseert. Bijgevolg is melatonine niet giftig, zelfs bij extreem hoge doses en langdurig gebruik. Melatonine is inderdaad effectief gebleken bij de behandeling van meerdere ziekten bij mensen die verband houden met ROS en oxidatieve stress, zoals diabetes, chronische obstructieve longziekte en multiple sclerose. Van bijzonder belang is dat OSA nauw verbonden is met metabole stoornissen, waarbij de twee aandoeningen negatieve gevolgen hebben voor hart- en vaatziekten, en dat melatonine hypertensie, oxidatieve stress en bloedlipidenprofielen bij metabole stoornissen verbetert. Om deze redenen stellen we voor dat melatonine een veilige langetermijnbehandelingsoptie kan zijn bij OSA-patiënten die CPAP niet kunnen verdragen, wat de neurale veranderingen veroorzaakt door IH kan blokkeren, waardoor controller en LG worden verminderd en dus AHI wordt verminderd. Bovendien kan behandeling met melatonine extra voordelen hebben in verband met het voorkomen van ROS-geïnduceerde morbiditeiten van zowel OSA als metabole stoornissen.

De productie van melatonine wordt geremd door licht en piekt normaal gesproken rond 2 uur 's nachts. OSA vertoont echter veel lagere niveaus van melatonine met een lagere piek rond 6 uur 's ochtends. OSA wordt in verband gebracht met chronische systemische oxidatieve stress en endogene niveaus van melatonine spelen een cruciale rol bij de regulatie van de totale antioxidantstatus. Daarom draagt ​​dit abnormale patroon van melatonineproductie bij OSA waarschijnlijk bij aan verergering van oxidatieve stress en ook aan slaap- en cognitieve tekorten bij OSA, aangezien dit de circadiane slaapfase zou vertragen, waardoor het moeilijk wordt voor patiënten om in slaap te vallen en mentale vermoeidheid tijdens de slaap wordt vergroot. ochtend. Daarom kan behandeling met melatonine bij OSA, naast de antioxiderende werking, extra voordelen hebben door de slaapfase te normaliseren. De primaire focus van deze studie zal dus zijn om de effecten van behandeling met melatonine bij OSA te onderzoeken op de chemoreflexcontrole tijdens het waken en de ademhalingsstabiliteit zoals beoordeeld via LG en AHI tijdens de slaap, maar we zijn ook van plan om te beoordelen of er extra slaap- en cardiovasculaire voordelen zijn van melatonine. behandeling, door beoordeling van melatonine-bloedserumfase-reseteffecten, slaapkwaliteit, bloeddruk en elektrocardiogram (ECG).