Wpływ melatoniny na kontrolę snu i wentylacji w obturacyjnym bezdechu sennym

OBS jest powszechnym zaburzeniem snu charakteryzującym się powtarzającym się zapadaniem górnych dróg oddechowych podczas snu, powodującym napady hiperkapnii i niedotlenienia, po których zwykle następuje pobudzenie, hiperwentylacja i późniejszy bezdech. Wynikające z tego wahania gazometrii i fragmentaryczny sen są związane z poważnymi następstwami neurokognitywnymi i sercowo-naczyniowymi. Chociaż powszechnie cytowane statystyki mówią, że 4% mężczyzn w średnim wieku w USA i 2% kobiet w USA ma objawowy OSA, liczby te mogą być niedoszacowane. Jednak pomimo jego rozpowszechnienia i dobrze poznanych konsekwencji, leczenie OBS pozostaje niedopuszczalne ze względu na słabe przestrzeganie i zmienną skuteczność istniejących terapii, co prowadzi wielu do opowiadania się za dalszymi badaniami nad mechanizmami leżącymi u podstaw zidentyfikowania nowych celów terapeutycznych.

Podczas snu kontrola wentylacji zdominowana jest przez poziom CO2 i O2 we krwi. Największy wpływ ma tętnicze stężenie CO2, przy czym zwiększające się stężenie CO2 stymuluje wzrost napędu oddechowego i odwrotnie. Napęd wentylacyjny determinuje nie tylko poziom aktywności mięśni pompy piersiowej, ale także mięśni rozszerzających górne drogi oddechowe. W konsekwencji górne drogi oddechowe są podatne na zapadnięcie się, gdy CO2, a tym samym napęd nerwowy do mięśni górnych dróg oddechowych, jest niski. Wzmocnienie pętli jest metodą inżynierską używaną do pomiaru stabilności systemu kontroli chemoreflex z ujemnym sprzężeniem zwrotnym, obliczaną jako stosunek odpowiedzi wentylacyjnej do zakłócenia, które wywołało odpowiedź. Wyższe LG oznacza mniej stabilną kontrolę, ponieważ nieproporcjonalnie duża odpowiedź wentylacyjna spowoduje większy stopień hipokapnii, a następnie zmniejszenie napędu wentylacyjnego. Tak więc wysokie LG przyczynia się do propagacji bezdechów. Potwierdzają to dowody na to, że pacjenci z OBS mają wyższe LG niż osoby bez OBS, a LG koreluje ze wskaźnikiem bezdechu i spłycenia oddechu (AHI). Dodatkowo terapie, takie jak suplementacja tlenem i acetazolamidem, które zmniejszają LG, znacznie zmniejszają AHI. Jednak te zabiegi zasadniczo przeciwdziałają wysokiemu LG, zamiast leczyć przyczynę wysokiego LG.

LG obejmuje komponenty wzmacniające „roślinę” (aparat oddechowy) i „kontroler” (chemoreflex). Pacjenci z OBS wykazują nieprawidłowości w kontroli chemorefleksu, które zwiększają wrażliwość na gazometrię krwi, a tym samym zwiększają kontrolę i LG. Te nieprawidłowości normalizują się po leczeniu ciągłym dodatnim ciśnieniem w drogach oddechowych (CPAP), co wskazuje, że są indukowane przez sam OSA. Przerywane niedotlenienie, które występuje podczas powtarzających się bezdechów, wywołuje trwałe zmiany w neuronalnej kontroli oddychania, co powoduje te same nieprawidłowości i zwiększone wzmocnienie kontrolera, co obserwuje się w OBS. Dlatego uważa się, że IH doświadczane w OBS przyczynia się do pogorszenia OSA poprzez indukowanie zmian w neuronalnej kontroli oddychania, które zwiększają kontrolę i LG. Zmiany komórkowe indukowane przez IH zależą od tworzenia reaktywnych form tlenu (ROS), a badania zarówno na zwierzętach, jak i na ludziach wykazały, że leczenie przeciwutleniaczami przed IH eksperymentalnie blokuje te zmiany neuronalne. Tak więc przeciwutleniacze mogą być odpowiednią alternatywną metodą leczenia OSA, lecząc rzeczywistą przyczynę wysokiego LG. Istotnie, opublikowano dwa badania wykazujące, że witaminy i N-acetylocysteina zmniejszają AHI u pacjentów z OSA.

Melatonina jest hormonem wytwarzanym w szyszynce mózgu, która jest najbardziej znana ze swojej kluczowej roli w regulacji snu i zegara dobowego. Jednak jest również silnym przeciwutleniaczem, który nie tylko działa jako bezpośredni wymiatacz wolnych rodników, ale także stymuluje syntezę innych przeciwutleniaczy. W przeciwieństwie do większości przeciwutleniaczy łatwo przenika przez wszystkie błony komórkowe, umożliwiając mu przekroczenie bariery krew-mózg, a także przedostanie się do przedziałów wewnątrzkomórkowych, takich jak mitochondria, gdzie produkcja ROS jest najwyższa. Ze względu na fakt, że większość przeciwutleniaczy sama staje się formami reaktywnymi po utlenieniu, wiele przeciwutleniaczy staje się toksycznych i powoduje choroby przy długotrwałych wysokich dawkach. Z tego powodu większość przeciwutleniaczy nie nadaje się jako opcja długoterminowego leczenia OSA. Jednak melatonina nie ma tego problemu, ponieważ podczas utleniania przekształca się w wiele różnych metabolitów, z których wszystkie mają różne funkcje przeciwutleniające. Zwiększa to jego skuteczność, ponieważ neutralizuje niezwykle szeroką gamę radykalnych gatunków. W konsekwencji melatonina jest nietoksyczna nawet w bardzo wysokich dawkach i przy długotrwałym stosowaniu. Rzeczywiście melatonina okazała się skuteczna w leczeniu wielu chorób u ludzi związanych z ROS i stresem oksydacyjnym, takich jak cukrzyca, przewlekła obturacyjna choroba płuc i stwardnienie rozsiane. Szczególnie interesujące jest to, że OBS jest ściśle powiązany z zaburzeniami metabolicznymi, przy czym te dwa stany mają negatywny wpływ na choroby sercowo-naczyniowe, a wykazano, że melatonina poprawia nadciśnienie, stres oksydacyjny i profile lipidów we krwi w zaburzeniach metabolicznych. Z tych powodów sugerujemy, że melatonina może być bezpieczną długoterminową opcją leczenia pacjentów z OSA, którzy nie są w stanie tolerować CPAP, który może blokować zmiany nerwowe wywołane przez IH, zmniejszając w ten sposób kontrolę i LG, a tym samym zmniejszając AHI. Ponadto leczenie melatoniną może mieć dodatkowe korzyści związane z zapobieganiem chorobom wywołanym przez ROS, zarówno OBS, jak i zaburzeniom metabolicznym.

Produkcja melatoniny jest hamowana przez światło i zwykle osiąga szczyt około 2 w nocy. Jednak OBS wykazuje znacznie niższy poziom melatoniny z niższym szczytem około 6 rano. OBS jest związany z przewlekłym ogólnoustrojowym stresem oksydacyjnym, a endogenne poziomy melatoniny odgrywają kluczową rolę w regulacji całkowitego stanu antyoksydacyjnego. Dlatego ten nieprawidłowy wzorzec produkcji melatoniny w OBS prawdopodobnie przyczynia się do zaostrzenia stresu oksydacyjnego, a także do deficytów snu i funkcji poznawczych w OBS, ponieważ opóźniłoby to okołodobową fazę snu, utrudniając pacjentom zasypianie i zwiększając zmęczenie psychiczne podczas rano. Dlatego, oprócz działania przeciwutleniającego, leczenie melatoniną w OSA może przynieść dodatkowe korzyści poprzez normalizację fazy snu. Dlatego głównym celem tego badania będzie zbadanie wpływu leczenia melatoniną w OSA na kontrolę chemorefleksu po przebudzeniu i stabilność wentylacji ocenianą za pomocą LG i AHI podczas snu, ale zamierzamy również ocenić, czy istnieją dodatkowe korzyści związane ze snem i układem sercowo-naczyniowym melatoniny leczenia, oceniając efekty resetowania fazy melatoniny w surowicy krwi, jakość snu, ciśnienie krwi i elektrokardiogram (EKG).