El efecto de la melatonina sobre el sueño y el control ventilatorio en la apnea obstructiva del sueño

La AOS es un trastorno del sueño común que se caracteriza por el colapso repetido de las vías respiratorias superiores durante el sueño, lo que provoca episodios de hipercapnia e hipoxia, seguidos típicamente de despertar, hiperventilación y una apnea posterior. Las oscilaciones resultantes en los gases sanguíneos y el sueño fragmentado se han asociado con importantes secuelas neurocognitivas y cardiovasculares. Aunque las estadísticas comúnmente citadas son que el 4 % de los hombres estadounidenses de mediana edad y el 2 % de las mujeres estadounidenses tienen AOS sintomática, estas cifras pueden estar subestimadas. Sin embargo, a pesar de su prevalencia y sus reconocidas consecuencias, el tratamiento de la AOS sigue siendo inaceptable debido a la escasa adherencia y la variable eficacia de las terapias existentes, lo que lleva a muchos a abogar por una mayor investigación sobre los mecanismos subyacentes para identificar nuevos objetivos terapéuticos.

Durante el sueño, el control ventilatorio está dominado por el nivel de CO2 y O2 en la sangre. El CO2 arterial tiene la mayor influencia, ya que el aumento de CO2 estimula un aumento del impulso ventilatorio y viceversa. El impulso ventilatorio no solo determina el nivel de actividad de los músculos de la bomba torácica, sino también los músculos dilatadores de las vías respiratorias superiores. En consecuencia, la vía aérea superior es susceptible de colapsar cuando el CO2 y, por lo tanto, el impulso neural a los músculos de la vía aérea superior, es bajo. La ganancia de bucle es un método de ingeniería utilizado para medir la estabilidad del sistema de control quimiorreflejo de retroalimentación negativa, calculado como la relación entre la respuesta ventilatoria y la perturbación que provocó la respuesta. Un LG más alto equivale a un control menos estable, ya que una respuesta ventilatoria desproporcionadamente grande dará como resultado un mayor grado de hipocapnia y la subsiguiente reducción del impulso ventilatorio. Por lo tanto, LG alto contribuye a propagar las apneas. Lo que respalda esto es la evidencia de que los pacientes con OSA tienen un LG más alto que los que no tienen OSA y el LG se correlaciona con el índice de apnea-hipopnea (IAH). Además, los tratamientos como el oxígeno suplementario y la acetazolamida que reducen el LG reducen significativamente el AHI. Sin embargo, estos tratamientos esencialmente contrarrestan la LG alta, en lugar de tratar la causa de la LG alta.

LG incluye componentes de ganancia "planta" (aparato respiratorio) y "controlador" (quimiorreflejo). Los pacientes con AOS presentan anomalías en el control quimiorreflejo que aumentan la sensibilidad a los gases sanguíneos y, por lo tanto, aumentan el control y la LG. Estas anomalías se normalizan con el tratamiento de presión positiva continua en las vías respiratorias (CPAP), lo que indica que son inducidas por la propia OSA. La hipoxia intermitente, como ocurre durante las apneas repetidas, induce cambios duraderos en el control neural de la respiración, lo que provoca las mismas anomalías y una mayor ganancia del controlador que se observa en la AOS. Por lo tanto, se cree que la HI experimentada en la AOS contribuye al empeoramiento de la AOS al inducir cambios en el control neural de la respiración que aumentan el controlador y la LG. Los cambios celulares inducidos por IH dependen de la formación de especies reactivas de oxígeno (ROS) y los estudios en animales y humanos han demostrado que el tratamiento antioxidante antes de IH bloquea experimentalmente estos cambios neuronales. Por lo tanto, los antioxidantes pueden ser un tratamiento alternativo adecuado en la AOS, al tratar la causa real de la LG alta. De hecho, se han publicado dos estudios que muestran que las vitaminas y la N-acetil-cisteína reducen el AHI en pacientes con OSA.

La melatonina es una hormona producida en la glándula pineal del cerebro que es más conocida por su papel fundamental en la regulación del sueño y el reloj circadiano. Sin embargo, también es un potente antioxidante que no solo actúa como eliminador directo de radicales libres, sino que también estimula la síntesis de otros antioxidantes. A diferencia de la mayoría de los antioxidantes, también atraviesa fácilmente todas las membranas celulares, lo que le permite cruzar la barrera hematoencefálica y también ingresar a los compartimentos intracelulares, como las mitocondrias, donde la producción de ROS es más alta. Debido al hecho de que la mayoría de los antioxidantes se convierten en especies reactivas una vez que se han oxidado, muchos antioxidantes se vuelven tóxicos y causan enfermedades con dosis altas prolongadas. Por esta razón, la mayoría de los antioxidantes no son adecuados como opción de tratamiento a largo plazo en la AOS. Sin embargo, la melatonina no tiene este problema porque, a medida que se oxida, se convierte en múltiples metabolitos diferentes, todos los cuales tienen varias funciones antioxidantes. Esto se suma a su eficacia ya que neutraliza una gama extremadamente amplia de especies radicales. En consecuencia, la melatonina no es tóxica incluso en dosis extremadamente altas y con un uso prolongado. De hecho, se ha encontrado que la melatonina es eficaz en el tratamiento de múltiples enfermedades en humanos asociadas con ROS y estrés oxidativo, como diabetes, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y esclerosis múltiple. De particular interés es que la AOS está íntimamente asociada con el trastorno metabólico, con las dos condiciones que tienen consecuencias negativas combinadas sobre la enfermedad cardiovascular, y se ha demostrado que la melatonina mejora la hipertensión, el estrés oxidativo y los perfiles de lípidos en sangre en el trastorno metabólico. Por estas razones, proponemos que la melatonina puede ser una opción de tratamiento segura a largo plazo en pacientes con AOS que no pueden tolerar la CPAP, que puede bloquear los cambios neuronales inducidos por IH, reduciendo así el controlador y LG y, por lo tanto, reduciendo AHI. Además, el tratamiento con melatonina puede tener beneficios adicionales asociados con la prevención de las morbilidades inducidas por ROS tanto de la AOS como del trastorno metabólico.

La producción de melatonina es inhibida por la luz y normalmente alcanza su punto máximo alrededor de las 2 am. Sin embargo, OSA exhibe niveles mucho más bajos de melatonina con un pico más bajo alrededor de las 6 am. La AOS está asociada con el estrés oxidativo sistémico crónico y los niveles endógenos de melatonina juegan un papel fundamental en la regulación del estado antioxidante total. Por lo tanto, este patrón anormal de producción de melatonina en la AOS probablemente contribuya a la exacerbación del estrés oxidativo y también a los déficits cognitivos y del sueño en la AOS, ya que esto retrasaría la fase de sueño circadiano, dificultando que los pacientes se duerman y aumentando la fatiga mental durante la fase de sueño. Mañana. Por lo tanto, además de su actividad antioxidante, el tratamiento con melatonina en la AOS puede tener beneficios adicionales al normalizar la fase del sueño. Por lo tanto, el enfoque principal de este estudio será investigar los efectos del tratamiento con melatonina en la AOS sobre el control quimiorreflejo durante la vigilia y la estabilidad ventilatoria según lo evaluado a través de LG y AHI durante el sueño, pero también tenemos la intención de evaluar si la melatonina tiene beneficios adicionales para el sueño y cardiovasculares. tratamiento, mediante la evaluación de los efectos de restablecimiento de la fase del suero sanguíneo de la melatonina, la calidad del sueño, la presión arterial y el electrocardiograma (ECG).