O efeito da melatonina no sono e no controle ventilatório na apneia obstrutiva do sono

A AOS é um distúrbio do sono comum caracterizado pelo colapso repetido das vias aéreas superiores durante o sono, causando episódios de hipercapnia e hipóxia, geralmente seguidos por despertar, hiperventilação e apneia subsequente. As oscilações resultantes nos gases sanguíneos e o sono fragmentado têm sido associados a grandes sequelas neurocognitivas e cardiovasculares. Embora as estatísticas comumente citadas sejam de que 4% dos homens de meia-idade nos EUA e 2% das mulheres dos EUA têm AOS sintomática, esses números podem estar subestimados. No entanto, apesar de sua prevalência e consequências bem reconhecidas, o tratamento da AOS permanece inaceitável devido à baixa adesão e à eficácia variável das terapias existentes, levando muitos a defender pesquisas adicionais sobre os mecanismos subjacentes para identificar novos alvos terapêuticos.

Durante o sono, o controle ventilatório é dominado pelo nível de CO2 e O2 no sangue. O CO2 arterial tem a maior influência, com o aumento do CO2 estimulando um aumento do drive ventilatório e vice-versa. O drive ventilatório não determina apenas o nível de atividade dos músculos da bomba torácica, mas também dos músculos dilatadores das vias aéreas superiores. Consequentemente, a via aérea superior é suscetível ao colapso quando o CO2 e, portanto, o impulso neural para os músculos da via aérea superior, é baixo. O ganho de loop é um método de engenharia usado para medir a estabilidade do sistema de controle quimiorreflexo de feedback negativo, calculado como a razão entre a resposta ventilatória e o distúrbio que provocou a resposta. Um LG mais alto equivale a um controle menos estável, pois uma resposta ventilatória desproporcionalmente grande resultará em um maior grau de hipocapnia e subsequente redução no drive ventilatório. Assim LG alta contribui para a propagação de apnéias. Apoiando isso, há evidências de que os pacientes com AOS têm maior LG do que os não-OSA e o LG se correlaciona com o índice de apneia e hipopneia (IAH). Além disso, tratamentos como oxigênio suplementar e acetazolamida, que reduzem LG, reduzem significativamente o IAH. No entanto, esses tratamentos essencialmente neutralizam a LG alta, em vez de tratar a causa da LG alta.

LG inclui componentes de ganho "planta" (aparelho respiratório) e "controlador" (quimiorreflexo). Pacientes com AOS apresentam anormalidades no controle quimiorreflexo que aumentam a sensibilidade aos gases sanguíneos e, assim, aumentam o controle e LG. Essas anormalidades normalizam com o tratamento com pressão positiva contínua nas vias aéreas (CPAP), indicando que são induzidas pela própria AOS. A hipóxia intermitente, como ocorre durante apneias repetidas, induz alterações duradouras no controle neural da respiração, o que induz as mesmas anormalidades e aumento do ganho de controle observado na AOS. Portanto, acredita-se que o HI experimentado na AOS contribua para o agravamento da AOS ao induzir alterações no controle neural da respiração que aumentam o controlador e o LG. As alterações celulares induzidas pelo IH são dependentes da formação de espécies reativas de oxigênio (ROS) e estudos em animais e humanos mostraram que o tratamento antioxidante antes do IH bloqueia experimentalmente essas alterações neurais. Assim, os antioxidantes podem ser um tratamento alternativo adequado na AOS, tratando a causa real do LG elevado. De fato, houve dois estudos publicados mostrando que vitaminas e N-acetilcisteína reduziram o IAH em pacientes com AOS.

A melatonina é um hormônio produzido na glândula pineal do cérebro, que é mais conhecido por seu papel crítico na regulação do sono e do relógio circadiano. No entanto, também é um potente antioxidante que não apenas atua como um eliminador direto de radicais livres, mas também estimula a síntese de outros antioxidantes. Ao contrário da maioria dos antioxidantes, ele também atravessa facilmente todas as membranas celulares, permitindo que ele atravesse a barreira hematoencefálica e também entre em compartimentos intracelulares, como as mitocôndrias, onde a produção de ROS é maior. Devido ao fato de que a maioria dos antioxidantes se tornam espécies reativas uma vez que tenham sido oxidados, muitos antioxidantes tornam-se tóxicos e causam doenças com altas doses prolongadas. Por esse motivo, a maioria dos antioxidantes não é adequada como opção de tratamento de longo prazo na AOS. No entanto, a melatonina não tem esse problema porque, à medida que é oxidada, ela se converte em vários metabólitos diferentes, todos com várias funções antioxidantes. Isso aumenta sua eficácia, pois neutraliza uma gama extremamente ampla de espécies radicais. Consequentemente, a melatonina não é tóxica mesmo em doses extremamente altas e uso prolongado. De fato, a melatonina foi considerada eficaz no tratamento de várias doenças em humanos associadas a ROS e estresse oxidativo, como diabetes, doença pulmonar obstrutiva crônica e esclerose múltipla. De particular interesse é que a AOS está intimamente associada ao distúrbio metabólico, com as duas condições tendo consequências negativas combinadas na doença cardiovascular, e a melatonina demonstrou melhorar a hipertensão, o estresse oxidativo e os perfis lipídicos no sangue no distúrbio metabólico. Por essas razões, propomos que a melatonina pode ser uma opção segura de tratamento a longo prazo em pacientes com AOS incapazes de tolerar o CPAP, o que pode bloquear as alterações neurais induzidas pelo HI, reduzindo assim o controlador e o LG e, portanto, reduzindo o IAH. Além disso, o tratamento com melatonina pode ter benefícios adicionais associados à prevenção de morbidades induzidas por ROS tanto de AOS quanto de distúrbios metabólicos.

A produção de melatonina é inibida pela luz e normalmente atinge o pico por volta das 2h. No entanto, a OSA exibe níveis muito mais baixos de melatonina, com um pico mais baixo por volta das 6h. A OSA está associada ao estresse oxidativo sistêmico crônico e os níveis endógenos de melatonina desempenham um papel crítico na regulação do estado antioxidante total. Portanto, esse padrão anormal de produção de melatonina na AOS provavelmente contribui para a exacerbação do estresse oxidativo e também para os déficits de sono e cognitivos na AOS, pois isso atrasaria a fase circadiana do sono, dificultando o adormecimento dos pacientes e aumentando a fadiga mental durante o sono. manhã. Portanto, além de sua atividade antioxidante, o tratamento com melatonina na AOS pode ter benefícios adicionais por meio da normalização da fase do sono. Assim, o foco principal deste estudo será investigar os efeitos do tratamento com melatonina na AOS no controle quimiorreflexo da vigília e na estabilidade ventilatória, conforme avaliado por LG e AHI durante o sono, mas também pretendemos avaliar se há sono adicional e benefícios cardiovasculares da melatonina tratamento, avaliando os efeitos de redefinição da fase sérica da melatonina, qualidade do sono, pressão arterial e eletrocardiograma (ECG).