폐쇄성 수면 무호흡증에서 멜라토닌이 수면과 환기 조절에 미치는 영향

OSA는 수면 중 상기도의 반복적인 허탈을 특징으로 하는 일반적인 수면 장애로, 과탄산혈증 및 저산소증을 유발하며, 일반적으로 각성, 과호흡 및 후속 무호흡이 뒤따릅니다. 그 결과 혈액 가스의 변화와 단편적인 수면은 주요 신경인지 및 심혈관 후유증과 관련이 있습니다. 일반적으로 인용되는 통계에 따르면 미국 중년 남성의 4%와 미국 여성의 2%가 증상이 있는 OSA를 가지고 있지만 이러한 수치는 과소 평가되었을 수 있습니다. 그러나 OSA의 유병률과 잘 알려진 결과에도 불구하고 OSA의 치료는 기존 치료법의 순응도가 낮고 효능이 가변적이어서 많은 사람들이 새로운 치료 표적을 식별하기 위한 기본 메커니즘에 대한 추가 연구를 옹호하게 되었습니다.

수면 중 환기 제어는 혈중 CO2 및 O2 수준에 의해 좌우됩니다. 동맥 CO2가 가장 큰 영향을 미치며 CO2 증가는 환기 드라이브의 증가를 자극하고 그 반대의 경우도 마찬가지입니다. 환기 구동은 흉부 펌프 근육의 활동 수준을 결정할 뿐만 아니라 상기도 확장기 근육도 결정합니다. 결과적으로 상기도는 CO2, 즉 상기도 근육에 대한 신경 구동이 낮을 때 허탈되기 쉽습니다. 루프 게인은 응답을 유발한 교란에 대한 환기 응답의 비율로 계산되는 네거티브 피드백 chemoreflex 제어 시스템의 안정성을 측정하는 데 사용되는 엔지니어링 방법입니다. 높은 LG는 덜 안정적인 제어를 의미하는데, 이는 불균형적으로 큰 환기 반응이 더 큰 정도의 저탄산혈증 및 그에 따른 환기 드라이브의 감소를 초래할 것이기 때문입니다. 따라서 높은 LG는 무호흡 전파에 기여합니다. 이를 뒷받침하는 것은 OSA 환자가 비 OSA보다 LG가 더 높고 LG가 무호흡 저호흡 지수(AHI)와 상관관계가 있다는 증거입니다. 또한 LG를 감소시키는 보조 산소 및 아세타졸아마이드와 같은 치료는 AHI를 상당히 감소시킵니다. 그러나 이러한 치료는 본질적으로 높은 LG의 원인을 치료하기보다는 높은 LG에 대응합니다.

LG는 "plant"(호흡기) 및 "controller"(chemoreflex) 게인 구성 요소를 포함합니다. OSA 환자는 혈액 가스에 대한 민감도를 증가시켜 컨트롤러와 LG를 증가시키는 chemoreflex 조절에 이상을 보입니다. 이러한 이상은 CPAP(Continuous Positive Airway Pressure) 치료로 정상화되며, 이는 OSA 자체에 의해 유도됨을 나타냅니다. 반복되는 무호흡 중에 발생하는 간헐적 저산소증은 OSA에서 볼 수 있는 것과 동일한 이상 및 증가된 제어 이득을 유발하는 호흡의 신경 제어에 지속적인 변화를 유도합니다. 따라서 OSA에서 경험한 IH는 조절기와 LG를 증가시키는 호흡의 신경 조절에 변화를 유도하여 OSA 악화에 기여한다고 생각됩니다. IH에 의해 유도된 세포 변화는 반응성 산소 종(ROS)의 형성에 의존하며 동물 및 인간 연구 모두 IH가 실험적으로 이러한 신경 변화를 차단하기 전에 항산화제 치료를 보여주었습니다. 따라서 산화 방지제는 높은 LG의 실제 원인을 치료함으로써 OSA의 적절한 대체 치료법이 될 수 있습니다. 실제로 비타민과 N-아세틸-시스테인이 OSA 환자의 AHI를 감소시키는 것을 보여주는 두 개의 발표된 연구가 있습니다.

멜라토닌은 뇌의 송과선에서 생성되는 호르몬으로 수면과 생체시계 조절에 중요한 역할을 하는 것으로 가장 잘 알려져 있습니다. 그러나 그것은 또한 직접적인 자유 라디칼 제거제 역할을 할 뿐만 아니라 다른 항산화제의 합성을 자극하는 강력한 항산화제이기도 합니다. 대부분의 항산화제와 달리 모든 세포막을 쉽게 통과하여 혈액 뇌 장벽을 통과하고 ROS 생산이 가장 높은 미토콘드리아와 같은 세포 내 구획으로 들어갈 수 있습니다. 대부분의 항산화제는 일단 산화되면 그 자체로 반응 종이 되기 때문에, 많은 항산화제는 장기간 고용량으로 투여하면 독성이 되고 질병을 일으킵니다. 이러한 이유로 대부분의 항산화제는 OSA의 장기 치료 옵션으로 적합하지 않습니다. 그러나 멜라토닌은 산화되면서 다양한 항산화 기능을 가진 다양한 대사 산물로 전환되기 때문에 이러한 문제가 없습니다. 이것은 매우 광범위한 라디칼 종을 중화하므로 효능을 더합니다. 결과적으로 멜라토닌은 매우 높은 용량과 장기간 사용 시에도 무독성입니다. 실제로 멜라토닌은 당뇨병, 만성 폐쇄성 폐 질환 및 다발성 경화증과 같은 ROS 및 산화 스트레스와 관련된 인간의 여러 질병을 치료하는 데 효과적인 것으로 밝혀졌습니다. 특히 흥미로운 점은 OSA가 대사 장애와 밀접한 관련이 있다는 것입니다. 이 두 가지 상태는 심혈관 질환에 부정적인 영향을 미치고 멜라토닌은 대사 장애에서 고혈압, 산화 스트레스 및 혈중 지질 프로필을 개선하는 것으로 나타났습니다. 이러한 이유로 우리는 CPAP를 견딜 수 없는 OSA 환자에게 멜라토닌이 안전한 장기 치료 옵션이 될 수 있다고 제안합니다. CPAP는 IH에 의해 유도된 신경 변화를 차단하여 컨트롤러와 LG를 감소시켜 AHI를 감소시킬 수 있습니다. 또한 멜라토닌 치료는 ROS로 인한 OSA 및 대사 장애의 이환율을 예방하는 것과 관련된 추가 이점이 있을 수 있습니다.

멜라토닌 생성은 빛에 의해 억제되며 일반적으로 오전 2시경에 최고조에 이릅니다. 그러나 OSA는 오전 6시경에 피크가 더 낮은 멜라토닌 수치가 훨씬 낮습니다. OSA는 만성 전신 산화 스트레스와 관련이 있으며 멜라토닌의 내인성 수준은 총 항산화제 상태를 조절하는 데 중요한 역할을 합니다. 따라서 OSA에서 이러한 비정상적인 멜라토닌 생산 ​​패턴은 산화 스트레스의 악화와 OSA의 수면 및 인지 장애에 기여할 가능성이 높습니다. 이는 일주기 수면 단계를 지연시켜 환자가 잠들기 어렵고 수면 중 정신적 피로를 가중시키기 때문입니다. 아침. 따라서 항산화 활동 외에도 OSA에서 멜라토닌 치료는 수면 단계 정상화를 통해 추가적인 이점을 가질 수 있습니다. 따라서 이 연구의 주요 초점은 OSA에서 멜라토닌 치료가 수면 중 LG 및 AHI를 통해 평가된 깨어 있는 화학 작용 조절 및 환기 안정성에 미치는 영향을 조사하는 것이지만, 멜라토닌의 추가적인 수면 및 심혈관 이점이 있는지도 평가하려고 합니다. 멜라토닌 혈청 위상 재설정 효과, 수면의 질, 혈압 및 심전도(ECG)를 평가하여 치료합니다.