Die Wirkung von Melatonin auf die Schlaf- und Atmungskontrolle bei obstruktiver Schlafapnoe

OSA ist eine häufige Schlafstörung, die durch wiederholtes Kollabieren der oberen Atemwege während des Schlafs gekennzeichnet ist, was Anfälle von Hyperkapnie und Hypoxie verursacht, typischerweise gefolgt von Erregung, Hyperventilation und einer anschließenden Apnoe. Die daraus resultierenden Schwankungen der Blutgase und der fragmentierte Schlaf wurden mit schwerwiegenden neurokognitiven und kardiovaskulären Folgen in Verbindung gebracht. Obwohl die häufig zitierten Statistiken besagen, dass 4 % der US-Männer mittleren Alters und 2 % der US-Frauen an symptomatischer OSA leiden, sind diese Zahlen möglicherweise zu niedrig angesetzt. Trotz ihrer Prävalenz und wohlbekannten Folgen bleibt die Behandlung von OSA jedoch aufgrund der schlechten Adhärenz und der unterschiedlichen Wirksamkeit bestehender Therapien inakzeptabel, was viele dazu veranlasst, sich für eine weitere Erforschung der zugrunde liegenden Mechanismen einzusetzen, um neue therapeutische Ziele zu identifizieren.

Während des Schlafs wird die Atmungskontrolle durch den CO2- und O2-Spiegel im Blut dominiert. Das arterielle CO2 hat den größten Einfluss, wobei steigendes CO2 eine Steigerung des Atemantriebs stimuliert und umgekehrt. Der Atemantrieb bestimmt nicht nur das Aktivitätsniveau der thorakalen Pumpmuskulatur, sondern auch der Dilatatormuskulatur der oberen Atemwege. Folglich können die oberen Atemwege kollabieren, wenn CO2 und damit die neurale Erregung der Muskeln der oberen Atemwege niedrig ist. Die Schleifenverstärkung ist eine technische Methode zur Messung der Stabilität des Chemoreflex-Kontrollsystems mit negativer Rückkopplung, berechnet als das Verhältnis der Atmungsreaktion zu der Störung, die die Reaktion ausgelöst hat. Eine höhere LG entspricht einer weniger stabilen Kontrolle, da eine unverhältnismäßig starke Atmungsreaktion zu einem höheren Grad an Hypokapnie und einer anschließenden Verringerung des Atmungsantriebs führt. Somit trägt ein hoher LG zur Ausbreitung von Apnoen bei. Untermauert wird dies durch den Nachweis, dass OSA-Patienten eine höhere LG haben als Nicht-OSA und LG mit dem Apnoe-Hypopnoe-Index (AHI) korreliert. Darüber hinaus reduzieren Behandlungen wie zusätzlicher Sauerstoff und Acetazolamid, die LG reduzieren, AHI signifikant. Diese Behandlungen wirken jedoch im Wesentlichen einem hohen LG entgegen, anstatt die Ursache eines hohen LG zu behandeln.

LG umfasst Verstärkungskomponenten „Anlage“ (Beatmungsgerät) und „Steuerung“ (Chemoreflex). OSA-Patienten zeigen Anomalien in der Chemoreflexkontrolle, die die Empfindlichkeit gegenüber Blutgasen erhöhen und somit Controller und LG erhöhen. Diese Anomalien normalisieren sich bei einer Behandlung mit kontinuierlichem positivem Atemwegsdruck (CPAP), was darauf hinweist, dass sie durch OSA selbst induziert werden. Intermittierende Hypoxie, wie sie während wiederholter Apnoen auftritt, induziert dauerhafte Veränderungen in der neuralen Kontrolle der Atmung, was die gleichen Anomalien und eine erhöhte Steuerungsverstärkung hervorruft, wie sie bei OSA zu sehen sind. Daher wird angenommen, dass die bei OSA erfahrene IH zur Verschlechterung der OSA beiträgt, indem sie Änderungen an der neuralen Kontrolle der Atmung hervorruft, die Controller und LG erhöhen. Die durch IH induzierten zellulären Veränderungen hängen von der Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) ab, und sowohl Tier- als auch Humanstudien haben gezeigt, dass eine Behandlung mit Antioxidantien vor IH experimentell diese neuralen Veränderungen blockiert. Daher können Antioxidantien eine geeignete alternative Behandlung bei OSA sein, indem sie die eigentliche Ursache für hohe LG behandeln. Tatsächlich gibt es zwei veröffentlichte Studien, die zeigen, dass Vitamine und N-Acetyl-Cystein den AHI bei OSA-Patienten reduzieren.

Melatonin ist ein Hormon, das in der Zirbeldrüse des Gehirns produziert wird, das am besten für seine entscheidende Rolle bei der Regulierung des Schlafes und der circadianen Uhr bekannt ist. Es ist jedoch auch ein starkes Antioxidans, das nicht nur als direkter Radikalfänger wirkt, sondern auch die Synthese anderer Antioxidantien stimuliert. Im Gegensatz zu den meisten Antioxidantien durchdringt es auch leicht alle Zellmembranen, wodurch es die Blut-Hirn-Schranke passieren und auch in intrazelluläre Kompartimente wie Mitochondrien gelangen kann, wo die ROS-Produktion am höchsten ist. Aufgrund der Tatsache, dass die meisten Antioxidantien selbst zu reaktiven Spezies werden, sobald sie oxidiert wurden, werden viele Antioxidantien toxisch und verursachen bei längeren hohen Dosen Krankheiten. Aus diesem Grund sind die meisten Antioxidantien als langfristige Behandlungsoption bei OSA ungeeignet. Melatonin hat dieses Problem jedoch nicht, da es sich bei seiner Oxidation in mehrere verschiedene Metaboliten umwandelt, die alle verschiedene antioxidative Funktionen haben. Dies trägt zu seiner Wirksamkeit bei, da es ein extrem breites Spektrum an Radikalarten neutralisiert. Folglich ist Melatonin selbst bei extrem hohen Dosen und längerem Gebrauch ungiftig. Tatsächlich hat sich Melatonin als wirksam bei der Behandlung mehrerer Krankheiten beim Menschen erwiesen, die mit ROS und oxidativem Stress in Verbindung stehen, wie Diabetes, chronisch obstruktive Lungenerkrankung und Multiple Sklerose. Von besonderem Interesse ist, dass OSA eng mit Stoffwechselstörungen verbunden ist, wobei die beiden Zustände negative Auswirkungen auf Herz-Kreislauf-Erkrankungen haben und Melatonin nachweislich Bluthochdruck, oxidativen Stress und Blutfettprofile bei Stoffwechselstörungen verbessert. Aus diesen Gründen schlagen wir vor, dass Melatonin eine sichere Langzeitbehandlungsoption für OSA-Patienten sein könnte, die CPAP nicht vertragen, das die durch IH induzierten neuralen Veränderungen blockieren und dadurch Controller und LG und damit AHI reduzieren kann. Darüber hinaus kann die Behandlung mit Melatonin zusätzliche Vorteile haben, die mit der Verhinderung von ROS-induzierten Morbiditäten sowohl von OSA als auch von Stoffwechselstörungen verbunden sind.

Die Melatoninproduktion wird durch Licht gehemmt und erreicht normalerweise gegen 2 Uhr morgens ihren Höhepunkt. OSA weist jedoch viel niedrigere Melatoninspiegel mit einem niedrigeren Peak um etwa 6 Uhr morgens auf. OSA ist mit chronischem systemischem oxidativem Stress verbunden, und endogene Melatoninspiegel spielen eine entscheidende Rolle bei der Regulierung des gesamten Antioxidansstatus. Daher trägt dieses anormale Muster der Melatoninproduktion bei OSA wahrscheinlich zur Verschlimmerung von oxidativem Stress und auch zu Schlaf- und kognitiven Defiziten bei OSA bei, da dies die zirkadiane Schlafphase verzögern würde, was das Einschlafen für Patienten erschwert und die geistige Ermüdung während der Phase verstärkt Morgen. Daher kann die Behandlung mit Melatonin bei OSA zusätzlich zu seiner antioxidativen Aktivität zusätzliche Vorteile durch die Normalisierung der Schlafphase haben. Daher wird der Hauptfokus dieser Studie darauf liegen, die Auswirkungen der Melatoninbehandlung bei OSA auf die Chemoreflexkontrolle im Wachzustand und die Atmungsstabilität zu untersuchen, wie sie über LG und AHI während des Schlafs bewertet werden, aber wir beabsichtigen auch zu bewerten, ob es zusätzliche Schlaf- und kardiovaskuläre Vorteile von Melatonin gibt Behandlung, indem Melatonin-Blutserum-Phasen-Reset-Effekte, Schlafqualität, Blutdruck und Elektrokardiogramm (EKG) bewertet werden.