Melatoniinin vaikutus unen ja ventilaation säätelyyn obstruktiivisessa uniapneassa

OSA on yleinen unihäiriö, jolle on ominaista toistuva ylempien hengitysteiden romahtaminen unen aikana, mikä aiheuttaa hyperkapnia- ja hypoksiakohtauksia, joita tyypillisesti seuraa kiihottuminen, hyperventilaatio ja sitä seuraava apnea. Seurauksena olevat verikaasujen heilahtelut ja pirstoutunut uni on yhdistetty merkittäviin neurokognitiivisiin ja kardiovaskulaarisiin seurauksiin. Vaikka yleisesti lainattujen tilastojen mukaan 4 prosentilla yhdysvaltalaisista keski-ikäisistä miehistä ja 2 prosentilla yhdysvaltalaisista naisista on oireinen OSA, nämä luvut voivat olla aliarvioituja. Yleisyydestään ja hyvin tunnetuista seurauksistaan ​​huolimatta OSA:n hoitoa ei voida hyväksyä olemassa olevien hoitomuotojen huonon sitoutumisen ja vaihtelevan tehokkuuden vuoksi, mikä saa monet kannattamaan taustalla olevien mekanismien lisätutkimusta uusien terapeuttisten kohteiden tunnistamiseksi.

Unen aikana hengitysilman hallintaa hallitsee veren CO2- ja O2-taso. Valtimo CO2:lla on suurin vaikutus, kun lisääntyvä CO2 stimuloi hengitystoiminnan lisääntymistä ja päinvastoin. Hengitysvoima ei vain määritä rintakehän pumppauslihasten, vaan myös ylempien hengitysteiden laajentamislihasten aktiivisuutta. Tästä johtuen ylähengitystiet ovat alttiita romahtamiseen, kun CO2 ja siten hermovoima ylempien hengitysteiden lihaksiin on alhainen. Loop-vahvistus on tekninen menetelmä, jota käytetään negatiivisen takaisinkytkennän kemoreflex-ohjausjärjestelmän stabiilisuuden mittaamiseen, joka lasketaan hengitysvasteen ja vasteen aiheuttaneen häiriön suhteena. Korkeampi LG tarkoittaa vähemmän vakaata ohjausta, koska suhteettoman suuri hengitysvaste johtaa suurempaan hypokapniaan ja sitä seuraavaan hengitysvoiman vähenemiseen. Näin ollen korkea LG edistää apneoiden leviämistä. Tätä tukee näyttö siitä, että OSA-potilailla on korkeampi LG kuin ei-OSA-potilailla, ja LG korreloi apnean hypopneaindeksin (AHI) kanssa. Lisäksi hoidot, kuten lisähappi ja asetatsolamidi, jotka vähentävät LG:tä, vähentävät merkittävästi AHI:tä. Nämä hoidot estävät kuitenkin pääasiassa korkean LG:n toiminnan sen sijaan, että ne hoitaisivat korkean LG:n syytä.

LG sisältää "kasvi" (hengityslaite) ja "ohjain" (chemoreflex) vahvistuskomponentit. OSA-potilailla on poikkeavuuksia kemorefleksikontrollissa, mikä lisää herkkyyttä verikaasuille ja lisää siten kontrolleria ja LG:tä. Nämä poikkeavuudet normalisoituvat jatkuvalla positiivisella hengitysteiden paineella (CPAP) -hoidolla, mikä osoittaa, että ne ovat OSA:n aiheuttamia. Jaksottainen hypoksia, kuten toistuvien apneoiden aikana, aiheuttaa pysyviä muutoksia hengityksen hermostossa, mikä aiheuttaa samat poikkeavuudet ja lisääntyneen säätimen vahvistumisen kuin OSA:ssa. Siksi uskotaan, että OSA:ssa koettu IH edistää OSA:n pahenemista indusoimalla muutoksia hengityksen hermostossa, mikä lisää säätelijää ja LG:tä. IH:n indusoimat solumuutokset riippuvat reaktiivisten happilajien (ROS) muodostumisesta, ja sekä eläin- että ihmistutkimukset ovat osoittaneet, että antioksidanttihoito ennen IH:ta estää kokeellisesti nämä hermomuutokset. Näin ollen antioksidantit voivat olla sopiva vaihtoehtoinen hoito OSA:ssa hoitamalla korkean LG:n todellista syytä. Itse asiassa kaksi julkaistua tutkimusta on osoittanut vitamiinien ja N-asetyylikysteiinin vähentävän AHI:tä OSA-potilailla.

Melatoniini on aivojen käpyrauhasessa tuotettu hormoni, joka tunnetaan parhaiten ratkaisevasta roolistaan ​​unen ja vuorokausikellon säätelyssä. Se on kuitenkin myös voimakas antioksidantti, joka ei ainoastaan ​​toimi suorana vapaiden radikaalien sieppaajana, vaan se stimuloi myös muiden antioksidanttien synteesiä. Toisin kuin useimmat antioksidantit, se läpäisee myös helposti kaikki solukalvot, jolloin se läpäisee veri-aivoesteen ja pääsee myös solunsisäisiin osiin, kuten mitokondrioihin, joissa ROS-tuotanto on suurinta. Koska useimmat antioksidantit muuttuvat itse reaktiivisiksi lajeiksi hapettuessaan, monet antioksidantit muuttuvat myrkyllisiksi ja aiheuttavat sairauksia pitkittyneillä suurilla annoksilla. Tästä syystä useimmat antioksidantit eivät sovellu pitkäaikaiseksi hoitovaihtoehdoksi OSA:ssa. Melatoniinilla ei kuitenkaan ole tätä ongelmaa, koska se hapettuessaan muuttuu useiksi erilaisiksi metaboliiteiksi, joilla kaikilla on erilaisia ​​antioksidanttitoimintoja. Tämä lisää sen tehokkuutta, koska se neutraloi erittäin laajan valikoiman radikaaleja lajeja. Näin ollen melatoniini on myrkytöntä jopa erittäin suurilla annoksilla ja pitkäaikaisella käytössä. Melatoniinin onkin todettu tehokkaaksi hoidettaessa useita sairauksia ihmisillä, jotka liittyvät ROS:iin ja oksidatiiviseen stressiin, kuten diabetes, krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus ja multippeliskleroosi. Erityisen mielenkiintoista on, että OSA liittyy läheisesti aineenvaihduntahäiriöön, jolloin näillä kahdella tilalla on kielteisiä seurauksia sydän- ja verisuonitauteihin, ja melatoniinin on osoitettu parantavan verenpainetautia, oksidatiivista stressiä ja veren lipidiprofiileja aineenvaihduntahäiriöissä. Näistä syistä ehdotamme, että melatoniini voi olla turvallinen pitkän aikavälin hoitovaihtoehto OSA-potilaille, jotka eivät pysty sietämään CPAP:tä, joka voi estää IH:n aiheuttamat hermomuutokset vähentäen siten säädintä ja LG:tä ja siten AHI:tä. Lisäksi melatoniinihoidolla voi olla lisäetuja, jotka liittyvät ROS:n aiheuttamien sekä OSA:n että aineenvaihduntahäiriöiden estämiseen.

Valo estää melatoniinin tuotantoa, ja se on yleensä huipussaan noin klo 2 yöllä. OSA:ssa on kuitenkin paljon alhaisemmat melatoniinitasot ja alhaisempi huippu noin klo 6.00. OSA liittyy krooniseen systeemiseen oksidatiiviseen stressiin, ja endogeenisilla melatoniinitasoilla on kriittinen rooli antioksidanttitilan säätelyssä. Siksi tämä epänormaali melatoniinituotannon malli OSA:ssa lisää todennäköisesti oksidatiivisen stressin pahenemista ja myös uni- ja kognitiivisia puutteita OSA:ssa, koska tämä viivästyttäisi vuorokausiunivaihetta, vaikeuttaisi potilaiden nukahtamista ja lisää henkistä väsymystä. aamu. Siksi antioksidanttisen aktiivisuutensa lisäksi melatoniinihoidolla OSA:ssa voi olla lisähyötyjä univaiheen normalisoimisen kautta. Siksi tämän tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on tutkia melatoniinihoidon vaikutuksia OSA:ssa heräämisen kemorefleksin hallintaan ja ventilaation vakauteen LG:n ja AHI:n avulla arvioituna unen aikana, mutta aiomme myös arvioida, onko melatoniinilla lisähyötyjä uneen ja sydän- ja verisuonisairauksiin. hoitoon arvioimalla melatoniinin veren seerumin vaiheen nollausvaikutukset, unen laatu, verenpaine ja EKG.