Влияние мелатонина на сон и контроль дыхания при обструктивном апноэ во сне

ОАС представляет собой распространенное расстройство сна, характеризующееся повторяющимся коллапсом верхних дыхательных путей во время сна, вызывающим приступы гиперкапнии и гипоксии, за которыми обычно следует возбуждение, гипервентиляция и последующее апноэ. Результирующие колебания газов крови и фрагментированный сон были связаны с серьезными нейрокогнитивными и сердечно-сосудистыми последствиями. Хотя обычно цитируемая статистика такова, что 4% мужчин среднего возраста в США и 2% женщин США имеют симптоматический ОАС, эти цифры могут быть занижены. Однако, несмотря на его распространенность и хорошо известные последствия, лечение СОАС остается неприемлемым из-за плохой приверженности существующим методам лечения и различной эффективности, что заставляет многих выступать за дальнейшие исследования основных механизмов для определения новых терапевтических целей.

Во время сна в дыхательной регуляции преобладает уровень СО2 и О2 в крови. Наибольшее влияние оказывает артериальный СО2, при этом увеличение СО2 стимулирует усиление дыхательного драйва и наоборот. Вентиляционный драйв определяет уровень активности не только грудных насосных мышц, но и мышц-расширителей верхних дыхательных путей. Следовательно, верхние дыхательные пути подвержены коллапсу, когда СО2 и, следовательно, нервный импульс к мышцам верхних дыхательных путей низкий. Усиление петли - это инженерный метод, используемый для измерения стабильности системы управления хеморефлексом с отрицательной обратной связью, рассчитываемый как отношение дыхательной реакции к нарушению, вызвавшему реакцию. Более высокий LG означает менее стабильный контроль, так как непропорционально большая дыхательная реакция приведет к большей степени гипокапнии и последующему снижению вентиляционного драйва. Таким образом, высокий LG способствует распространению апноэ. Подтверждением этому являются данные о том, что у пациентов с СОАС более высокий показатель LG, чем у пациентов без OSA, и LG коррелирует с индексом апноэ-гипопноэ (AHI). Кроме того, лечение, такое как дополнительный кислород и ацетазоламид, которые снижают LG, значительно снижают AHI. Однако эти методы лечения по существу противодействуют высокому LG, а не лечат причину высокого LG.

ЛГ включает в себя компоненты усиления «растение» (дыхательный аппарат) и «контроллер» (хеморефлекс). Пациенты с ОАС обнаруживают отклонения в контроле хеморефлекса, которые повышают чувствительность к газам крови и, таким образом, увеличивают контроль и LG. Эти нарушения нормализуются при лечении постоянным положительным давлением в дыхательных путях (CPAP), что указывает на то, что они вызваны самим ОАС. Перемежающаяся гипоксия, возникающая во время повторных апноэ, вызывает длительные изменения в нейронном контроле дыхания, что вызывает те же аномалии и усиление контроля, что и при СОАС. Поэтому считается, что ИГ, возникающее при ОАС, способствует ухудшению ОАС, вызывая изменения в нейронном контроле дыхания, которые увеличивают контроль и LG. Клеточные изменения, вызванные ИГ, зависят от образования активных форм кислорода (АФК), и исследования как на животных, так и на людях показали, что лечение антиоксидантами до того, как ИГ экспериментально блокирует эти нейронные изменения. Таким образом, антиоксиданты могут быть подходящей альтернативной терапией при СОАС, воздействуя на фактическую причину высокого уровня ЛГ. Действительно, было опубликовано два исследования, показывающих, что витамины и N-ацетилцистеин снижают ИАГ у пациентов с ОАС.

Мелатонин — это гормон, вырабатываемый шишковидной железой головного мозга, который наиболее известен своей важной ролью в регулировании сна и циркадных часов. Однако это также мощный антиоксидант, который не только действует как прямой поглотитель свободных радикалов, но и стимулирует синтез других антиоксидантов. В отличие от большинства антиоксидантов, он также легко проникает через все клеточные мембраны, что позволяет ему преодолевать гематоэнцефалический барьер, а также проникать во внутриклеточные компартменты, такие как митохондрии, где продукция АФК наиболее высока. Из-за того, что большинство антиоксидантов после окисления сами становятся реактивными формами, многие антиоксиданты становятся токсичными и вызывают заболевания при длительном приеме в высоких дозах. По этой причине большинство антиоксидантов не подходят для длительного лечения ОАС. Однако у мелатонина нет этой проблемы, потому что при окислении он превращается во множество различных метаболитов, каждый из которых имеет различные антиоксидантные функции. Это увеличивает его эффективность, поскольку он нейтрализует чрезвычайно широкий спектр радикальных видов. Следовательно, мелатонин не токсичен даже в очень высоких дозах и при длительном применении. Действительно, было обнаружено, что мелатонин эффективен при лечении множества заболеваний у людей, связанных с АФК и окислительным стрессом, таких как диабет, хроническая обструктивная болезнь легких и рассеянный склероз. Особый интерес представляет то, что СОАС тесно связан с нарушением обмена веществ, при этом два состояния имеют негативные последствия для сердечно-сосудистых заболеваний, и было показано, что мелатонин улучшает гипертонию, окислительный стресс и липидный профиль крови при нарушении обмена веществ. По этим причинам мы предполагаем, что мелатонин может быть безопасным вариантом долгосрочного лечения у пациентов с ОАС, которые не могут переносить СРАР, который может блокировать нейронные изменения, вызванные ИГ, тем самым уменьшая контролер и ЛГ и, следовательно, уменьшая ИАГ. Кроме того, лечение мелатонином может иметь дополнительные преимущества, связанные с профилактикой вызываемых АФК заболеваний как ОАС, так и нарушения обмена веществ.

Производство мелатонина подавляется светом и обычно достигает пика около 2 часов ночи. Однако OSA демонстрирует гораздо более низкие уровни мелатонина с более низким пиком около 6 часов утра. ОАС связан с хроническим системным окислительным стрессом, а эндогенные уровни мелатонина играют решающую роль в регуляции общего антиоксидантного статуса. Таким образом, этот аномальный характер выработки мелатонина при ОАС, вероятно, способствует обострению оксидативного стресса, а также нарушениям сна и когнитивных функций при ОАС, поскольку это приводит к задержке циркадной фазы сна, затрудняя засыпание пациентов и усиливая умственную усталость во время сна. утро. Следовательно, в дополнение к его антиоксидантной активности лечение мелатонином при СОАС может иметь дополнительные преимущества за счет нормализации фазы сна. Таким образом, основное внимание в этом исследовании будет уделено изучению влияния лечения мелатонином при СОАС на контроль хеморефлекса бодрствования и вентиляционную стабильность, оцениваемые с помощью LG и AHI во время сна, но мы также намерены оценить, есть ли дополнительные преимущества мелатонина для сна и сердечно-сосудистой системы. лечение, оценивая эффекты сброса фазы мелатонина в сыворотке крови, качество сна, артериальное давление и электрокардиограмму (ЭКГ).