Effekten av melatonin på søvn og ventilasjonskontroll ved obstruktiv søvnapné

OSA er en vanlig søvnforstyrrelse karakterisert ved gjentatt kollaps av de øvre luftveiene under søvn som forårsaker anfall av hyperkapni og hypoksi, typisk etterfulgt av opphisselse, hyperventilering og en påfølgende apné. De resulterende svingningene i blodgasser og fragmentert søvn har vært assosiert med store nevrokognitive og kardiovaskulære følgetilstander. Selv om den ofte siterte statistikken er at 4 % av middelaldrende amerikanske menn og 2 % av amerikanske kvinner har symptomatisk OSA, kan disse tallene være undervurderte. Til tross for dens utbredelse og godt anerkjente konsekvenser, er behandling av OSA fortsatt uakseptabel på grunn av dårlig overholdelse og variabel effekt av eksisterende terapier, noe som fører til at mange tar til orde for videre forskning på underliggende mekanismer for å identifisere nye terapeutiske mål.

Under søvn domineres ventilasjonskontrollen av nivået av CO2 og O2 i blodet. Arteriell CO2 har størst innflytelse, med økende CO2 som stimulerer en økning i ventilasjonsdriften og omvendt. Ventilasjonsdrift bestemmer ikke bare aktivitetsnivået til thoraxpumpemusklene, men også de øvre luftveisdilatatormusklene. Følgelig er de øvre luftveiene mottakelige for å kollapse når CO2, og derfor nevrale driften til de øvre luftveismusklene, er lav. Loop gain er en teknisk metode som brukes til å måle stabiliteten til det negative feedback chemoreflex-kontrollsystemet, beregnet som forholdet mellom ventilasjonsresponsen og forstyrrelsen som utløste responsen. Høyere LG tilsvarer mindre stabil kontroll, da en uforholdsmessig stor ventilasjonsrespons vil resultere i en større grad av hypokapni og påfølgende reduksjon i ventilasjonsdrift. Dermed bidrar høy LG til å spre apnéer. Understøtter dette er bevis på at OSA-pasienter har høyere LG enn ikke-OSA og LG korrelerer med apné hypopnea-indeksen (AHI). I tillegg reduserer behandlinger som ekstra oksygen og acetazolamid som reduserer LG betydelig AHI. Imidlertid motvirker disse behandlingene i hovedsak høy LG, snarere enn å behandle årsaken til høy LG.

LG inkluderer "plante" (åndedrettsapparat) og "kontroller" (chemoreflex) forsterkningskomponenter. OSA-pasienter viser abnormiteter i chemoreflex-kontroll som øker følsomheten for blodgasser og dermed øker kontroller og LG. Disse abnormitetene normaliseres ved behandling med kontinuerlig positivt luftveistrykk (CPAP), noe som indikerer at de er indusert av OSA selv. Intermitterende hypoksi, som oppstår under gjentatte apnéer, induserer varige endringer i den nevrale kontrollen av pusten som induserer de samme abnormitetene og økt kontrollforsterkning som man ser ved OSA. Derfor antas det at IH som oppleves i OSA bidrar til forverring av OSA ved å indusere endringer i den nevrale kontrollen av pusten som øker kontroller og LG. De cellulære endringene indusert av IH er avhengig av dannelsen av reaktive oksygenarter (ROS), og både dyre- og menneskestudier har vist at antioksidantbehandling før IH eksperimentelt blokkerer disse nevrale endringene. Dermed kan antioksidanter være en passende alternativ behandling ved OSA, ved å behandle den faktiske årsaken til høy LG. Det har faktisk vært to publiserte studier som viser vitaminer og N-acetyl-cystein redusert AHI hos OSA-pasienter.

Melatonin er et hormon som produseres i pinealkjertelen i hjernen som er mest kjent for sin kritiske rolle i å regulere søvn og døgnklokken. Men det er også en potent antioksidant som ikke bare fungerer som en direkte frie radikalfjerner, men den stimulerer også syntesen av andre antioksidanter. I motsetning til de fleste antioksidanter krysser den også alle cellemembraner lett, slik at den kan krysse blod-hjernebarrieren og også gå inn i intracellulære rom som mitokondrier der ROS-produksjonen er høyest. På grunn av det faktum at de fleste antioksidanter blir reaktive arter selv når de har blitt oksidert, blir mange antioksidanter giftige og forårsaker sykdom med langvarige høye doser. Av denne grunn er de fleste antioksidanter uegnet som langtidsbehandlingsalternativ i OSA. Melatonin har imidlertid ikke dette problemet fordi det ettersom det oksideres, omdannes til flere forskjellige metabolitter som alle har forskjellige antioksidantfunksjoner. Dette øker dens effektivitet ettersom det nøytraliserer et ekstremt bredt spekter av radikale arter. Følgelig er melatonin ikke-giftig ved selv ekstremt høye doser og langvarig bruk. Melatonin har faktisk blitt funnet effektivt i behandling av flere sykdommer hos mennesker assosiert med ROS og oksidativt stress, som diabetes, kronisk obstruktiv lungesykdom og multippel sklerose. Av spesiell interesse er at OSA er intimt assosiert med metabolsk forstyrrelse, med de to tilstandene som har sammensatte negative konsekvenser på hjerte- og karsykdommer, og melatonin har vist seg å forbedre hypertensjon, oksidativt stress og blodlipidprofiler ved metabolske forstyrrelser. Av disse grunnene foreslår vi at melatonin kan være et trygt langtidsbehandlingsalternativ hos OSA-pasienter som ikke er i stand til å tolerere CPAP, noe som kan blokkere nevrale forandringer indusert av IH, og dermed redusere kontroller og LG og derfor redusere AHI. I tillegg kan melatoninbehandling ha ekstra fordeler forbundet med å forhindre ROS-induserte sykeligheter av både OSA og metabolsk lidelse.

Melatoninproduksjonen hemmes av lys og topper seg normalt rundt klokken 02.00. Imidlertid viser OSA mye lavere nivåer av melatonin med en lavere topp rundt kl. OSA er assosiert med kronisk systemisk oksidativt stress og endogene nivåer av melatonin spiller en kritisk rolle i reguleringen av total antioksidantstatus. Derfor bidrar dette unormale mønsteret av melatoninproduksjon i OSA sannsynligvis til forverring av oksidativt stress og også til søvn og kognitive underskudd i OSA, da dette vil forsinke døgnsøvnfasen, noe som gjør det vanskelig for pasienter å sovne og øker mental tretthet under morgen. Derfor, i tillegg til antioksidantaktiviteten, kan melatoninbehandling i OSA ha ytterligere fordeler via normalisering av søvnfasen. Derfor vil hovedfokuset for denne studien være å undersøke effekten av melatoninbehandling i OSA på våken chemoreflex-kontroll og ventilasjonsstabilitet som vurderes via LG og AHI under søvn, men vi har også til hensikt å vurdere om det er ytterligere søvn- og kardiovaskulære fordeler av melatonin behandling, ved å vurdere melatonin-blodserumfase-tilbakestillingseffekter, søvnkvalitet, blodtrykk og elektrokardiogram (EKG).