L'effetto della melatonina sul sonno e sul controllo ventilatorio nell'apnea ostruttiva del sonno

L'OSA è un comune disturbo del sonno caratterizzato da ripetuti collassi delle vie aeree superiori durante il sonno che causano attacchi di ipercapnia e ipossia, tipicamente seguiti da eccitazione, iperventilazione e successiva apnea. Le oscillazioni risultanti nei gas ematici e il sonno frammentato sono stati associati a importanti sequele neurocognitive e cardiovascolari. Sebbene le statistiche comunemente citate affermino che il 4% degli uomini statunitensi di mezza età e il 2% delle donne statunitensi hanno OSA sintomatico, queste cifre potrebbero essere sottostimate. Tuttavia, nonostante la sua prevalenza e le conseguenze ben riconosciute, il trattamento dell'OSA rimane inaccettabile a causa della scarsa aderenza e dell'efficacia variabile delle terapie esistenti, portando molti a sostenere ulteriori ricerche sui meccanismi sottostanti per identificare nuovi bersagli terapeutici.

Durante il sonno il controllo ventilatorio è dominato dal livello di CO2 e O2 nel sangue. La CO2 arteriosa ha la maggiore influenza, con l'aumento della CO2 che stimola un aumento del drive ventilatorio e viceversa. Il drive ventilatorio non solo determina il livello di attività dei muscoli della pompa toracica, ma anche dei muscoli dilatatori delle vie aeree superiori. Di conseguenza le vie aeree superiori sono suscettibili di collasso quando la CO2, e quindi la spinta neurale ai muscoli delle vie aeree superiori, è bassa. Il loop gain è un metodo ingegneristico utilizzato per misurare la stabilità del sistema di controllo del chemoreflex a feedback negativo, calcolato come rapporto tra la risposta ventilatoria e il disturbo che ha provocato la risposta. Un LG più alto equivale a un controllo meno stabile, poiché una risposta ventilatoria sproporzionatamente ampia si tradurrà in un grado maggiore di ipocapnia e conseguente riduzione del drive ventilatorio. Così un LG alto contribuisce alla propagazione delle apnee. A sostegno di ciò vi è l'evidenza che i pazienti con OSA hanno un LG più elevato rispetto ai non-OSA e LG è correlato all'indice di apnea-ipopnea (AHI). Inoltre, trattamenti come l'ossigeno supplementare e l'acetazolamide che riducono la LG riducono significativamente l'AHI. Tuttavia, questi trattamenti essenzialmente contrastano l'alto LG, piuttosto che trattare la causa dell'alto LG.

LG include componenti di guadagno "impianto" (apparato respiratorio) e "controllore" (chemoreflex). I pazienti con OSA mostrano anomalie nel controllo del chemoreflex che aumentano la sensibilità ai gas del sangue e quindi aumentano il controller e l'LG. Queste anomalie si normalizzano con il trattamento a pressione positiva continua delle vie aeree (CPAP), indicando che sono indotte dall'OSA stessa. L'ipossia intermittente, come si verifica durante le apnee ripetute, induce cambiamenti duraturi nel controllo neurale della respirazione che induce le stesse anomalie e l'aumento del guadagno del controllore come si osserva nell'OSA. Pertanto si ritiene che l'IH sperimentato nell'OSA contribuisca al peggioramento dell'OSA inducendo modifiche al controllo neurale della respirazione che aumentano il controllore e l'LG. I cambiamenti cellulari indotti dall'IH dipendono dalla formazione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) e studi sia sugli animali che sull'uomo hanno dimostrato che il trattamento antiossidante prima dell'IH blocca sperimentalmente questi cambiamenti neurali. Quindi gli antiossidanti possono essere un trattamento alternativo adatto nell'OSA, trattando la vera causa dell'alto LG. In effetti, sono stati pubblicati due studi che mostrano che le vitamine e la N-acetil-cisteina hanno ridotto l'AHI nei pazienti con OSA.

La melatonina è un ormone prodotto nella ghiandola pineale del cervello, noto soprattutto per il suo ruolo fondamentale nella regolazione del sonno e dell'orologio circadiano. Tuttavia è anche un potente antiossidante che non solo agisce come scavenger diretto di radicali liberi, ma stimola anche la sintesi di altri antiossidanti. A differenza della maggior parte degli antiossidanti, attraversa facilmente tutte le membrane cellulari, permettendogli di attraversare la barriera ematoencefalica ed entrare anche nei compartimenti intracellulari come i mitocondri dove la produzione di ROS è più alta. A causa del fatto che la maggior parte degli antiossidanti diventano essi stessi specie reattive una volta che sono stati ossidati, molti antiossidanti diventano tossici e causano malattie con dosi elevate prolungate. Per questo motivo la maggior parte degli antiossidanti non è adatta come opzione terapeutica a lungo termine nell'OSA. Tuttavia la melatonina non presenta questo problema perché quando viene ossidata si converte in molteplici metaboliti diversi, ognuno dei quali ha varie funzioni antiossidanti. Ciò si aggiunge alla sua efficacia in quanto neutralizza una gamma estremamente ampia di specie radicali. Di conseguenza la melatonina non è tossica anche a dosi estremamente elevate e per un uso prolungato. Infatti la melatonina è stata trovata efficace nel trattamento di molteplici malattie negli esseri umani associate a ROS e stress ossidativo, come il diabete, la broncopneumopatia cronica ostruttiva e la sclerosi multipla. Di particolare interesse è che l'OSA è intimamente associata al disordine metabolico, con le due condizioni che hanno conseguenze negative sulle malattie cardiovascolari, e la melatonina ha dimostrato di migliorare l'ipertensione, lo stress ossidativo e i profili lipidici nel sangue nel disordine metabolico. Per questi motivi, proponiamo che la melatonina possa essere un'opzione terapeutica sicura a lungo termine nei pazienti con OSA che non sono in grado di tollerare la CPAP, che può bloccare i cambiamenti neurali indotti dall'IH, riducendo così il controllore e l'LG e quindi riducendo l'AHI. Inoltre, il trattamento con melatonina può avere ulteriori benefici associati alla prevenzione delle morbilità indotte da ROS sia dell'OSA che del disturbo metabolico.

La produzione di melatonina è inibita dalla luce e normalmente raggiunge il picco intorno alle 2 del mattino. Tuttavia l'OSA mostra livelli molto più bassi di melatonina con un picco inferiore intorno alle 6 del mattino. L'OSA è associata allo stress ossidativo sistemico cronico e i livelli endogeni di melatonina svolgono un ruolo fondamentale nella regolazione dello stato antiossidante totale. Pertanto, questo modello anomalo di produzione di melatonina nell'OSAS probabilmente contribuisce all'esacerbazione dello stress ossidativo e anche al sonno e ai deficit cognitivi nell'OSA, in quanto ciò ritarderebbe la fase del sonno circadiano, rendendo difficile ai pazienti addormentarsi e aumentando l'affaticamento mentale durante il mattina. Pertanto, oltre alla sua attività antiossidante, il trattamento con melatonina nell'OSA può avere ulteriori benefici attraverso la normalizzazione della fase del sonno. Pertanto, l'obiettivo principale di questo studio sarà quello di indagare gli effetti del trattamento con melatonina nell'OSA sul controllo del chemoreflex al risveglio e sulla stabilità ventilatoria valutata tramite LG e AHI durante il sonno, ma intendiamo anche valutare se ci sono ulteriori benefici del sonno e cardiovascolari della melatonina trattamento, valutando gli effetti di reimpostazione della fase sierica della melatonina, la qualità del sonno, la pressione sanguigna e l'elettrocardiogramma (ECG).