子癇前症および正常妊娠における HDL の組成と機能の特定

科学的背景 子癇前症は、高血圧およびタンパク尿または他の末端器官機能不全の発症を特徴とする症候群です。 妊娠 20 週以降に発症し、母体と胎児の重大な罹患率と死亡率を引き起こす可能性があります (1,2)。 子癇前症の病態生理学は、胎盤の灌流不足または虚血を引き起こす胎盤血管系の発達異常であると考えられています。 この虚血は、母体循環への抗血管新生因子の放出を媒介し、内皮機能不全、高血圧、末端器官損傷を引き起こすと考えられています(2)。 胎盤血管系異常の発症につながる要素要因はまだ解明されていません。 しかし、胎盤の組織学的変化には、アテローム症 (細動脈壁の脂質を多く含む細胞)、フィブリノイド壊死、血栓症、細動脈の硬化性狭窄、および胎盤梗塞が含まれ、これらはすべてアテローム性動脈硬化性プラークで見られる所見と類似しています (1-3)。 ）。 子癇前症とアテローム性動脈硬化症のメカニズム間の別の密接な関連性は、子癇前症 (PET) とその後の心血管疾患の発症との間の強い相関関係を実証した大規模な疫学研究で発見されました (4)。 PET を受けた女性は、正常な妊娠をした女性よりも、慢性高血圧、心血管疾患、脳卒中、糖尿病、末期腎疾患を発症する可能性が高くなります (1,4)。高血圧、慢性腎臓病 (CKD)、高コレステロール血症などの一般的なアテローム性動脈硬化症糖尿病は妊娠中の子癇前症と強く関連しています (5-6)。

大規模な疫学研究および実験研究により、血中の高密度脂質 (HDL) レベルの低下と心血管リスクの増加との関連が示されています (7)。 HDL の心臓保護特性は、NO 産生を促進する内皮機能の調節や内皮の完全性の維持、抗炎症、抗酸化、抗血栓効果など、いくつかのメカニズムで構成されていると考えられています (8-9)。 しかし、薬理学的研究では、血漿 HDL の増加は心血管疾患の転帰を改善しなかったと報告しています (10-12)。

同時に、新たなデータにより、HDL の量よりも質の重要性が明らかになりました。 CKD 患者の HDL は、抗アテローム生成作用および内皮保護作用を失うことが判明しました。 Shroffらによる研究では、 (13)、CKD 患者由来の HDL を初代内皮細胞株とインキュベートしました。 NO産生の減少、SO産生の許可、VCAM-1発現の増加、コレステロール流出能力の減少などのいくつかの内皮機能は、健康な人のHDLの機能と比較して低下しました。 これらの影響は、高レベルの尿酸塩、アンジオポエチン、IL-6 などの患者の血管機能不全マーカー、および大動脈脈拍速度や頸動脈内膜中膜の厚さによって測定される血管機能の測定値の低下と関連していました。 これらの負の機能はCKDの重症度が進行するにつれて増加し、腎移植後に部分的な改善を示しました(13)。

正常妊娠と比較した子癇前症妊娠における血清脂質およびリポタンパク質の組成および機能に関する情報はほとんどありません。 妊娠初期の脂質異常症、特に高トリグリセリド血症は、子癇前症のリスク増加と関連しているようです(14)。 しかし、パラオキソナーゼ 1 (PON1) 活性に関しては、あいまいな結果が見つかりました。パラオキソナーゼ 1 (PON1) は、低密度脂質 (LDL) と HDL の酸化を阻害する HDL に含まれる抗酸化酵素です。 PON1 活性は、糖尿病、高コレステロール血症、心血管疾患など、内皮の活性化と機能不全に関連する疾患で低下します (15)。 デミールら。 (16) 子癇前症では正常妊娠と比較して HDL、ApoA1、およびパラオキソナーゼ活性が低いことを発見しました。 (17) 正常妊娠と比較して子癇前症では PON1 活性が有意に高いことが実証されました。

唾液には人体の病気や生理学的状態を反映する成分が含まれているため、診断目的に利用できる可能性があります。 唾液全体 (口腔液) の供給源と組成は独特で複雑です。 唾液は、唾液腺および歯肉溝液からの分泌物、口腔粘膜浸出液、鼻および咽頭粘膜からの分泌物、非付着性細菌、落屑した口腔上皮細胞、角質の破片、血球、およびおそらく食物または薬剤の残留物から構成されます(18)。 その機能には、潤滑、消化、抗菌活性、歯のエナメル質の再石灰化の促進、および正常な味覚の維持が含まれます(19)。 これらの重要な機能は、水、無機化合物 (イオン)、有機化合物 (非タンパク質および脂質)、タンパク質/ポリペプチド、ホルモンなど、唾液のさまざまな化学成分によって実現されます (19)。 信頼できる唾液バイオマーカーの探索は、唾液の採取が採血よりも簡単で侵襲性が低いという事実によって、特に口腔がんにおいて急速に発展しています。

サルバドール・モイセンら。 (20) は、青年における子癇前症の予測因子としての唾液コルチゾールの有用性を決定することを目的としていました。 彼らは、子癇前症を発症したグループではコルチゾール濃度が 14.9 nmol/L 以上であるのに対し、対照グループでは 10.1 nmol/L 未満の値が観察されたことを発見しました。

揮発性有機化合物 (VOC) は呼気や血液から検出でき、病気の発症と進行の早期発見と特性評価に使用されます (21)。 呼気中に検出される VOC の多くは全身性または内因性であり、生理学的プロセス中に生成されますが、その生成の背後にある代謝経路がわかっているものはほんのわずかです (22)。 他の VOC は外因性であり、吸入した空気や摂取した食べ物や飲み物による外部汚染によって生じます。

固相マイクロ抽出 (SPME) は、ガスクロマトグラフィー質量分析 (GC-MS) と組み合わせた、VOC 検出のための簡単で自動化された迅速な技術です (20)。 私たちの知る限り、子癇前症の女性の唾液中の VOC を特定する研究は行われていません。

目的

1. 子癇前症の診断とその重症度、組成および機能の観点からの HDL の質の変化との間には相関関係があります。
2. 子癇前症による唾液中の VOC の変化が子癇前症の早期診断に使用できるかどうかを判断します。

研究目標

1. 評価：

   正常妊娠および子癇前症妊娠の 12 ～ 14 週目 (妊娠中期)、28 ～ 30 週目 (妊娠後期) および分娩時における HDL の組成と機能 Apo-A1 特性、PON1 活性 HDL サイズ HDL 脂質含有量 HDL 抗酸化活性 (LDL およびマクロファージに対する) ) マクロファージからの HDL 媒介コレステロール流出

2. 正常な内皮機能の重要な成分であり、炎症反応に関連するタンパク質、mRNA、miRNA に関して、PET を受けた女性、正常な妊娠および非妊娠中の女性からの HDL が初代内皮培養に及ぼす影響を評価します。
3. PET女性、正常妊娠女性、非妊娠女性の臍帯血と胎盤のゲノムプロファイルと脂質プロファイルの違いを評価する
4. 妊娠中期および妊娠中期および分娩時の PET の初期バイオマーカーとして、唾液中の VOC を特定します。