Identifizierung der HDL-Zusammensetzung und -Funktion bei präeklamptischen und normalen Schwangerschaften

Wissenschaftlicher Hintergrund Präeklampsie ist ein Syndrom, das durch das Auftreten von Bluthochdruck und Proteinurie oder anderen Funktionsstörungen der Endorgane gekennzeichnet ist. Sie entwickelt sich nach der 20. Schwangerschaftswoche und kann zu erheblicher mütterlicher und fetaler Morbidität und Mortalität führen (1,2). Es wird angenommen, dass die Pathophysiologie der Präeklampsie auf Entwicklungsanomalien des plazentaren Gefäßsystems zurückzuführen ist, die zu einer Unterdurchblutung oder Ischämie der Plazenta führen. Es wird angenommen, dass diese Ischämie die Freisetzung von antiangiogenetischen Faktoren in den mütterlichen Kreislauf vermittelt, was zu einer endothelialen Dysfunktion, Bluthochdruck und Endorganschäden führt (2). Der elementare Faktor, der zur Entwicklung von Anomalien des Plazentagefäßsystems führt, muss noch geklärt werden. Zu den histologischen Veränderungen in der Plazenta gehören jedoch Atherose (mit Lipiden beladene Zellen in der Wand der Arteriole), Fibrinoide-Nekrose, Thrombose, sklerotische Verengung der Arteriolen und Plazenta-Infarkt, die alle den Befunden ähneln, die bei atherosklerotischem Plaque beobachtet werden (1-3 ). Ein weiterer enger Zusammenhang zwischen den Mechanismen von Präeklampsie und Atherosklerose wurde in großen epidemiologischen Studien festgestellt, die einen starken Zusammenhang zwischen Präeklampsie (PET) und der Entwicklung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen im späteren Leben zeigten (4). Frauen mit PET entwickeln häufiger als Frauen mit normaler Schwangerschaft chronischen Bluthochdruck, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Schlaganfall, Diabetes und Nierenerkrankungen im Endstadium (1,4). Häufige atherosklerotische Erkrankungen wie Bluthochdruck, chronische Nierenerkrankung (CKD) und Hypercholesterinämie und Diabetes stehen in starkem Zusammenhang mit Präeklampsie während der Schwangerschaft (5-6).

Große epidemiologische und experimentelle Studien haben einen Zusammenhang zwischen niedrigen Spiegeln von hochdichten Lipiden (HDL) im Blut und einem erhöhten kardiovaskulären Risiko gezeigt (7). Es wird angenommen, dass die kardioprotektiven Eigenschaften von HDL auf mehreren Mechanismen beruhen, darunter der Regulierung der Endothelfunktionen, die die NO-Produktion steigern und die Endothelintegrität aufrechterhalten, sowie entzündungshemmenden, antioxidativen und antithrombotischen Wirkungen (8-9). Pharmakologische Studien berichteten jedoch, dass ein Anstieg des Plasma-HDL die kardiovaskulären Ergebnisse nicht verbesserte (10-12).

Gleichzeitig haben neue Daten gezeigt, dass die Qualität des HDL wichtiger ist als seine Quantität. Es wurde festgestellt, dass HDL von Patienten mit chronischer Nierenerkrankung seine antiatherogenen und endothelialen Schutzwirkungen verliert. In einer Studie von Shroff et al. (13) HDL von Patienten mit CKD wurde mit einer primären Endothelzelllinie inkubiert. Mehrere Endothelfunktionen, wie z. B. verringerte NO-Produktion, Zulassung der SO-Produktion, erhöhte VCAM-1-Expression und Verringerung der Cholesterin-Ausflusskapazität, waren im Vergleich zu denen von HDL bei gesunden Personen verringert. Diese Effekte waren bei diesen Patienten mit vaskulären Dysfunktionsmarkern wie hohen Urat-, Angiopoeitin- und IL-6-Spiegeln sowie schlechten Gefäßfunktionsmessungen, gemessen anhand der Pulsgeschwindigkeit der Aorta und der Dicke der Karotis-Intima-Media, verbunden. Diese negativen Funktionen nahmen mit fortschreitendem CKD-Schweregrad zu und zeigten eine teilweise Verbesserung nach einer Nierentransplantation (13).

Informationen über die Zusammensetzung und Funktion von Serumlipiden und Lipoproteinen bei präeklamptischen Schwangerschaften im Vergleich zu normalen Schwangerschaften sind rar. Dyslipidämie in der Frühschwangerschaft, insbesondere Hypertriglyceridämie, scheint mit einem erhöhten Risiko einer Präeklampsie verbunden zu sein (14). Es wurden jedoch zweideutige Ergebnisse hinsichtlich der Aktivität von Paraoxonase 1 (PON1) gefunden, einem antioxidativen Enzym, das in HDL vorkommt und die Oxidation von Lipiden niedriger Dichte (LDL) und HDL hemmt. Die PON1-Aktivität ist bei Krankheiten, die mit Endothelaktivierung und -dysfunktion einhergehen, einschließlich Diabetes, Hypercholesterinämie und Herz-Kreislauf-Erkrankungen, verringert (15). Demir et al. (16) fanden bei präeklamptischen Schwangerschaften im Vergleich zu normalen Schwangerschaften niedrige HDL-, ApoA1- und Paraoxonase-Aktivitätswerte, wohingegen Acikgoz et al. (17) zeigten eine signifikant höhere PON1-Aktivität bei präeklamptischen Schwangerschaften im Vergleich zu normalen Schwangerschaften.

Speichel enthält Bestandteile, die einen krankhaften oder physiologischen Zustand des menschlichen Körpers widerspiegeln und daher für diagnostische Zwecke genutzt werden könnten. Die Quellen und die Zusammensetzung des gesamten Speichels (Mundflüssigkeit) sind einzigartig und komplex. Speichel besteht aus Sekreten aus Speicheldrüsen und Zahnfleischspaltflüssigkeit, Transsudat der Mundschleimhaut, Sekreten aus der Nasen- und Rachenschleimhaut, nicht anhaftenden Bakterien, abgeschuppten oralen Epithelzellen, Keratinresten, Blutzellen und möglicherweise Nahrungs- oder Medikamentenrückständen (18). Zu seinen Funktionen gehören die Schmierung, Verdauung, antimikrobielle Aktivität, die Erleichterung der Remineralisierung des Zahnschmelzes und die Aufrechterhaltung eines normalen Geschmacksempfindens (19). Diese wichtigen Funktionen werden durch die verschiedenen chemischen Bestandteile des Speichels erfüllt, darunter Wasser, anorganische Verbindungen (Ionen), organische Verbindungen (Nichtproteine ​​und Lipide), Proteine/Polypeptide und Hormone (19). Die Suche nach zuverlässigen Speichel-Biomarkern hat sich rasant entwickelt, insbesondere bei Mundkrebs, angetrieben durch die Tatsache, dass die Speichelgewinnung einfacher und weniger invasiv ist als die Blutentnahme.

Salvador-Moysén et al. (20) zielte darauf ab, den Nutzen von Speichelcortisol als Prädiktor für Präeklampsie bei Jugendlichen zu bestimmen. Sie fanden heraus, dass in der Gruppe, die eine Präeklampsie entwickelte, Cortisolkonzentrationen > 14,9 nmol/L beobachtet wurden, während die Kontrollgruppe Werte < 10,1 nmol/L aufwies.

Flüchtige organische Verbindungen (VOC) können in der Atemluft und im Blut nachgewiesen und zur Früherkennung und Charakterisierung der Entstehung und des Verlaufs von Krankheiten genutzt werden (21). Viele der in der Atemluft nachgewiesenen VOC sind systemisch oder endogen und werden bei physiologischen Prozessen produziert, die Stoffwechselwege hinter ihrer Entstehung sind jedoch nur bei wenigen bekannt (22). Andere VOCs sind exogen und entstehen durch äußere Kontamination durch eingeatmete Luft oder aufgenommene Nahrungsmittel oder Getränke.

Die Festphasen-Mikroextraktion (SPME) ist eine einfache, automatisierte und schnelle Technik zum VOC-Nachweis in Kombination mit Gaschromatographie-Massenspektrometrie (GC-MS) (20). Nach unserem besten Wissen wurden keine Studien zum Nachweis von VOC im Speichel präeklamptischer Frauen durchgeführt.

Ziele

1. Es besteht ein Zusammenhang zwischen der Diagnose einer Präeklampsie und ihrem Schweregrad sowie Veränderungen der HDL-Qualität in Bezug auf Zusammensetzung und Funktion.
2. Bestimmen Sie, ob durch Präeklampsie verursachte Veränderungen der VOCs im Speichel für die Frühdiagnose von Präeklampsie genutzt werden können.

Forschungsziele

1. Bewerten:

   HDL-Zusammensetzung und -Funktion normaler und präeklamptischer Schwangerschaften in der 12.–14. Woche (zweites Trimester), in der 28.–30. Woche (drittes Trimester) und bei der Entbindung. Apo-A1-Eigenschaften, PON1-Aktivität, HDL-Größe, HDL-Lipidgehalt, antioxidative HDL-Aktivität (gegenüber LDL und Makrophagen). ) HDL-vermittelter Cholesterinausfluss aus Makrophagen

2. Bewerten Sie die Auswirkungen von HDL bei Frauen mit PET, normalen Schwangerschaften und nicht schwangeren Frauen auf die primäre Endothelkultur in Bezug auf Proteine, mRNA und miRNAs, die wichtige Komponenten der normalen Endothelfunktion sind und mit der Entzündungsreaktion zusammenhängen.
3. Bewerten Sie Unterschiede im Genom- und Lipidprofil von Nabelschnurblut und Plazenta von Frauen mit PET, normalen Schwangerschaften und nicht schwangeren Frauen
4. Identifizieren Sie VOC im Speichel als frühe Biomarker für PET im zweiten und dritten Trimester und bei der Entbindung.