利尿薬抵抗性非代償性心不全における経口または静脈内サイアザイドとトルバプタンの比較

バックグラウンド：

研究者らは、ループ利尿抵抗性を示す非代償性心不全患者の利尿効果を回復するための最適なレジメンを評価することを目指しています。 現在推奨されている治療法の有効性、コスト、および副作用を比較し、新しい利尿薬の組み合わせをテストすることにより、研究者はこの臨床的課題に関して存在するデータの不足を補います.

現在の心不全ガイドラインでは、ループ利尿薬耐性を克服するための戦略として、ループ利尿薬療法にサイアザイド系利尿薬を追加することを推奨しています。 等効力の用量では、これら 2 つの治療法のコストは 250 倍異なります。 今日まで、これら 2 つの一般的に利用されている治療法の有効性を比較した前向き試験はありません。

経口バソプレシン 2 受容体拮抗薬であるトルバプタンは、ループ利尿薬と併用すると利尿効果を回復させることができます。 この組み合わせの安全性は EVEREST 試験で確立されていますが、トルバプタンは、ループ利尿抵抗性を回復するための組み合わせ療法として、限られた容量で正式に研究されています。 低カリウム血症は、サイアザイドとループ利尿薬の併用による一般的な副作用であり、すでにリスクが高い集団で心房性および心室性不整脈のリスクが増加します。 トルバプタンとループ利尿薬の併用による低カリウム血症は報告されていませんが、これはおそらくトルバプタンの独特の作用機序によるものと思われます。 この潜在的な利点により、トルバプタンは、電解質モニタリングを定期的に行うことができない環境や、不整脈イベントが頻繁に発生する患者における利尿薬の併用療法において、独自の利点をもたらす可能性があります。

方法:

すべての患者は、登録前にインフォームドコンセントを提供します。 すべての患者は、REDCAP に組み込まれた電子無作為化ツールを使用して、1:1:1 の方法で無作為化されます。 すべての患者は、2L/日の水分制限と 2g/日のナトリウム制限から開始されます。 標準的な心不全治療薬（アンギオテンシン変換酵素阻害薬、アンギオテンシン受容体遮断薬、アルドステロン拮抗薬、ベータ遮断薬、ジゴキシン、ヒドララジン、硝酸塩）の開始、漸増、または中止に関する決定は、担当医の裁量に任されています。 患者は、静脈内クロロチアジド 500mg IV Q12H + 経口プラセボ カプセル Q12H または静脈内プラセボ注入 Q12H + 経口メトラゾン 5mg PO Q12H または経口トルバプタン 30mg のいずれかを含むカプセルのいずれかに無作為に割り付けられ、夕方にはプラセボ カプセルが投与されます。 (相対効力: クロロチアジドよりも 100 倍強力なメトラゾン) すべての電解質補充、ループ利尿薬の用量滴定、および必要に応じて利尿を強化するための併用療法は、提供者の裁量で利用されます。

利尿薬治療アプローチにおける交絡の不均一性を防ぐために、CARRESS-HF試験と同様の段階的ケアアルゴリズムがループ利尿薬、初期用量とその後の用量変更の両方、および付随する強心薬と血管拡張薬に利用されます。 580mg/24 時間 (100mg IV ボーラス + 20mg/時間の注入速度) の最小フロセミド相当用量を、登録時に注文する必要があります。

結果 主要な結果は、メトラゾン群を他のすべての群の対照群として使用して、メトラゾン群、静脈内クロロチアジド群、およびトルバプタン群の登録からの 48 時間スタンディング スケールの体重変化 (kg) です。

それぞれの比較群としてメトラゾンを使用した副次的結果は次のようになります。

• 48 時間正味尿量 (mls)
• 24時間、48時間、および退院時の血清クレアチニン、血中尿素窒素、およびeGFRの平均変化
• 登録時のベースライン値から 24 時間および 48 時間での利尿効率の平均変化
• 登録時のベースライン値から 24 時間および 48 時間での血清カリウムの平均変化
• 登録時のベースライン値からの24時間、48時間、および退院時の血清ナトリウムの平均変化
• 24 時間および 48 時間で投与されたカリウム (mEq) およびマグネシウム (g) 補給の累積投与量
• 重度の低カリウム血症の発生率
• 24および48時間での研究主導のループ利尿療法のエスカレーションの必要性
• 24時間および48時間での血管作用薬または強心薬の追加
• 治療の失敗（以下の定義）
• ベースライン、24 時間および 48 時間での患者スコアのうっ血ビジュアル アナログ スケール スコア
• -研究期間中の新しい心臓不整脈（心房および心室）
• 強心療法、ドーパミン、またはニトログリセリンの受領;インデックス入院中の限外濾過または血液透析の必要性
• 院内死亡率
• 次の費用を含む、各アームの直接費用の薬剤経済分析利尿薬の投与量、最適以下の利尿に対する追加の治療法（強心薬治療、血管拡張薬）の追加、および腎代替療法（血液透析または限外濾過）の新たな開始。

研究の定義

• 尿量：試験登録時から48時間までの総尿量（ml）
• 低カリウム血症：血清カリウム値 < 3.5mEq/L
• 重度の低カリウム血症：血清カリウム値 < 3.0mEq/L
• 低ナトリウム血症：血清ナトリウム値＜135mEq/L
• 重度の低ナトリウム血症: 血清ナトリウム値 < 130mEq/L および登録血清ナトリウムから 5mEq/L 以上の減少
• 血清ナトリウムの過剰補正：ベースラインから24時間で12mEq/Lを超える血清ナトリウムの増加、12時間で8mEq/Lを超える増加、または数値の上昇に関係なく血清ナトリウムの過剰補正の症状による静脈内輸液の受領
• 低マグネシウム血症 : 血清マグネシウム値 < 2mEq/L
• 利尿効率 = 24 時間の尿量 / 24 時間のラシックス相当量 (ミリグラム)
• 体重：ベースラインの体重測定に使用されるのと同じスケールでのスタンディングウェイト
• 新しい心房性不整脈: 30 秒以上続く心房性不整脈 (心房細動、心房粗動、異所性心房頻拍を含む) の「新しい」診断、または血行動態の不安定性を引き起こす心房性不整脈 (MAP < 60 で介入が必要)
• 新しい心室性不整脈: 30 秒以上持続する心室頻拍、または介入を必要とする MAP < 60 mmHg で血行動態の不安定性を引き起こす頻繁な非持続性 VT、または > 1 心臓内除細動または除細動を必要とする体外除細動ショックまたは心室細動
• 低血圧：30分以内または少なくとも30分間続く2回の繰り返し測定でSBP <85、または臨床的介入を必要とする症候性低血圧（昇圧剤のサポート、静脈内輸液ボーラス、または強心薬の開始として定義）
• 治療の失敗：追加の非研究利尿薬（スピロノラクトン用量> 75mg /日、エプレレノン> 75mg /日、非研究チアジド（メトラゾン2.5mg以上の用量で）またはループ利尿薬、または全身性アセタゾラミド（利尿薬用）を必要とする患者適応症）、トリアムテレン、またはアミロライド療法）を48時間の無作為化期間中のいつでも。 これらの患者は、一次エンドポイントとすべての二次エンドポイントの分析の目的で治療の失敗と見なされます。
• 心臓専門医が強心薬または血管拡張薬を追加した患者は、治療の失敗とは見なされません。 ループ利尿レジメンの増加を必要とする患者も、治療の失敗とは見なされません。
• 医療費は、機関間の価格差を減らし、分析の外部的妥当性を改善するために、試験時のレッドブックの平均卸売価格として定義されます。

統計分析 研究者は、ヴァンダービルト大学医療センターの生物統計学科と協力して、研究を現実的かつ達成可能にする最良の統計手法を採用しました。 併用利尿薬療法を比較する前向き試験がなく、これらの以前の研究の方法には多くの欠陥があるため、検出力の計算は困難です。 研究者は、体重の変化を主要な結果として利用します。なぜなら、体重の変化は、画期的な心不全利尿薬試験（CARRESS-HF）の主要な有効性の結果として利用されており、正味の尿量よりも標準偏差が小さいからです。 以前の研究では、グループ間の減量変化の標準偏差は、およそ 1.6kg の値で変化しました。 実験群と対照群の平均値の臨床的に有意な差の最小値が 1.5kg の場合、研究者は、実験群と対照群の母平均値が 82.3% の検出力で等しいという帰無仮説を棄却できます。 この帰無仮説の検定に関連するタイプ I 過誤確率は 0.05 です。 治験責任医師は、静脈内クロロチアジドと経口トルバプタンの両方の比較群としてメトラゾンを使用して、独立した連続主要転帰変数の治療意図単変量ウィルコクソン順位和分析を利用します。 治験責任医師は、ベースラインの体重とループ利尿レジメンを補正するために、一次結果の多変量線形モデル調整分析も実行します。