Srovnání perorálních nebo intravenózních thiazidů vs tolvaptan u dekompenzovaného srdečního selhání rezistentního na diuretika

Pozadí:

Výzkumníci se zaměřují na vyhodnocení optimálního režimu pro obnovení účinnosti diuretik u pacientů s dekompenzovaným srdečním selháním prokazujícím rezistenci na smyčková diuretika, pro kterou jsou doporučení založená na doporučeních slabá v důsledku nedostatku důkazů. Porovnáním účinnosti, nákladů a nežádoucích účinků v současnosti doporučovaných terapií a testováním nové diuretické kombinace výzkumníci rozšíří nedostatek dat, která existují ohledně této klinické výzvy.

Současné doporučené postupy pro srdeční selhání doporučují jako strategii k překonání rezistence kličkovým diuretikům přidání thiazidového diuretika, přičemž uvádějí buď perorální metolazon nebo intravenózní chlorothiazid. Při ekvipotentních dávkách se tyto dvě terapie liší 250krát v ceně. Dosud žádná prospektivní studie neporovnávala účinnost těchto dvou běžně používaných terapií.

Tolvaptan, perorální antagonista receptoru vazopresinu 2, by mohl obnovit diuretický účinek při použití v kombinaci se smyčkovými diuretiky. Zatímco bezpečnost této kombinace byla stanovena ve studiích EVEREST, tolvaptan byl formálně studován v omezené kapacitě jako kombinovaná terapie k obnovení rezistence kličkovým diuretikům. Hypokalémie je častým nežádoucím účinkem kombinace thiazidového a kličkového diuretika, což zvyšuje riziko síňových a ventrikulárních arytmií u populace, která je již vysoce riziková. Hypokalémie, která nebyla hlášena u kombinace tolvaptanu a kličkových diuretik, pravděpodobně kvůli zvláštnímu mechanismu účinku tolvaptanu. Tento potenciální přínos by mohl poskytnout tolvaptanu jedinečnou výhodu pro kombinovanou diuretickou terapii v prostředích, kde nelze rutinně provádět monitorování elektrolytů, nebo u pacientů s častými arytmickými příhodami.

Metody:

Všichni pacienti poskytnou před zařazením informovaný souhlas. Všichni pacienti budou randomizováni způsobem 1:1:1 pomocí elektronického nástroje randomizace zabudovaného v REDCAP. U všech pacientů bude zahájeno omezení tekutin na 2 l/den a omezení sodíku na 2 g/den. Rozhodnutí o zahájení, titraci nebo vysazení standardních léků na srdeční selhání (inhibitory enzymu konvertujícího angiotenzin, blokátory receptorů angiotenzinu, antagonisté aldosteronu, betablokátory, digoxin, hydralazin, nitráty) jsou ponechána na uvážení ošetřujícího lékaře. Pacienti budou randomizováni buď k intravenóznímu podání chlorothiazidu 500 mg IV Q12H + perorální placebo kapsle Q12H nebo intravenózní placebo infuzi Q12H + kapsle obsahující buď perorální metolazon 5 mg PO Q12H nebo perorální tolvaptan 30 mg jednou denně a placebo kapsli ve večerní dávce. (Relativní účinnost: Metolazon 100krát účinnější než chlorothiazid) Veškeré doplňování elektrolytů, titrace dávky kličkových diuretik a doprovodné terapie ke zvýšení diurézy, pokud je to nutné, budou použity podle uvážení poskytovatele.

Aby se předešlo matoucí heterogenitě v přístupu k léčbě diuretiky, bude pro kličková diuretika, jak počátečních dávek, tak následných změn dávek, a současně podávaných inotropů a vazodilatátorů použit stupňovitý algoritmus péče podobný studii CARRESS-HF. Při registraci musí být objednána minimální ekvivalentní dávka furosemidu 580 mg/24 hodin (100 mg IV bolus + 20 mg/h infuze).

Výsledky Primárním výsledkem bude 48hodinová změna hmotnosti (kg) od zařazení mezi skupiny s metolazonem, intravenózním chlorothiazidem a tolvaptanem, přičemž skupina metolazonu se použije jako srovnávací skupina pro všechny ostatní skupiny.

Sekundární výsledky s použitím metolazonu jako srovnávací skupiny pro každou z nich budou:

• Čistý výdej moči za 48 hodin (ml)
• průměrná změna sérového kreatininu, dusíku močoviny v krvi a eGFR za 24 hodin, 48 hodin a při propuštění z nemocnice
• průměrná změna diuretické účinnosti za 24 a 48 hodin od výchozí hodnoty při zařazení
• průměrná změna sérového draslíku za 24 a 48 hodin od výchozí hodnoty při zařazení
• průměrná změna sérového sodíku za 24 hodin, 48 hodin a při propuštění z výchozí hodnoty při zařazení
• kumulativní dávka suplementace draslíku (mEq) a hořčíku (g) ​​podávaná za 24 a 48 hodin
• výskyt těžké hypokalémie
• potřeba eskalace terapie smyčkovými diuretiky řízené studiem za 24 a 48 hodin
• přidání vazoaktivní nebo inotropní medikace po 24 a 48 hodinách
• Selhání léčby (definice níže)
• Pacientem hodnocené skóre přetížení vizuální analogové stupnice na začátku, 24 a 48 hodin
• nové srdeční arytmie (síňové a ventrikulární) během sledovaného období
• příjem inotropní terapie, dopaminu nebo nitroglycerinu; požadavek ultrafiltrace nebo hemodialýzy během indexové hospitalizace
• úmrtnost v nemocnici
• farmakoekonomická analýza přímých nákladů v každém rameni, včetně nákladů na: studijní medikaci, další náklady na laboratorní analýzu mimo zkušební protokol související s monitorováním elektrolytů, léčbu nežádoucích účinků souvisejících se studovanou medikací (arytmie, hypotenze, doplňování elektrolytů), eskalaci smyčky dávky diuretické terapie, přidání dalších terapií pro suboptimální diurézu (inotropní terapie, vazodilatátory) a nové zahájení terapií náhrady ledvin (hemodialýza nebo ultrafiltrace).

Definice studie

• Výdej moči: Celkový objem moči (ml) od doby zařazení do studie do 48 hodin
• Hypokalémie: Hodnota draslíku v séru < 3,5 mEq/l
• Těžká hypokalémie: Hodnota draslíku v séru < 3,0 mEq/l
• Hyponatremie: Hodnota sodíku v séru < 135 mEq/l
• Těžká hyponatremie: Hodnota sodíku v séru < 130 mEq/l a pokles o 5 mEq/l nebo více oproti zapsanému sodíku v séru
• Nadměrná korekce sodíku v séru: zvýšení sodíku v séru oproti výchozí hodnotě o >12 mEq/l za 24 hodin, zvýšení >8 mEq/l za 12 hodin nebo příjem nitrožilních tekutin kvůli symptomům nadměrné korekce sodíku v séru bez ohledu na číselný vzestup
• Hypomagnezémie: Hodnota hořčíku v séru < 2 mEq/l
• Diuretická účinnost = 24h výdej moči/ 24h Lasix ekvivalenty v miligramech
• Hmotnost: Závaží ve stoje na stejné váze, která se používá pro měření základní hmotnosti
• Nová síňová arytmie: „Nová“ diagnóza síňové arytmie (zahrnuje fibrilaci síní, flutter síní, ektopickou síňovou tachykardii) trvající > 30 sekund NEBO jakákoli síňová arytmie, která způsobuje hemodynamickou nestabilitu (MAP < 60 a vyžaduje zásah)
• Nová komorová arytmie: Ventrikulární tachykardie trvající déle než 30 sekund nebo častá neudržovaná VT způsobující hemodynamickou nestabilitu s MAP < 60 mmHg vyžadující intervenci nebo > 1 intrakardiální defibrilaci nebo externí srdeční defibrilační výboj nebo komorovou fibrilaci vyžadující defibrilaci
• Hypotenze: STK < 85 pro 2 opakovaná měření během 30 minut nebo trvající alespoň 30 minut nebo symptomatická hypotenze vyžadující klinickou intervenci (definovaná jako vazopresorická podpora, intravenózní bolusy tekutin nebo zahájení inotropních podávání)
• Selhání léčby: Pacienti vyžadující další nestudovaná diuretika (dávky spironolaktonu >75 mg/den, eplerenon > 75 mg/den, thiazidy (v dávce metolazonu 2,5 mg nebo vyšší ekvivalent) nebo kličková diuretika nebo systémový acetazolamid (pro diuretikum indikace), léčba triamterenem nebo amiloridem) kdykoli během 48hodinového období randomizace. Tito pacienti budou považováni za selhání léčby pro účely analýzy primárního cílového parametru a všech sekundárních cílových ukazatelů.
• Pacienti, kterým kardiolog přidá inotropní nebo vazodilatační léky, nebudou považováni za selhání léčby. Pacienti, kteří vyžadují zvýšení kličkového diuretického režimu, také nebudou považováni za selhání léčby.
• Náklady na léky budou definovány jako průměrná velkoobchodní cena Redbook v době zkoušky, aby se snížily interinstitucionální cenové rozdíly a zlepšila se externí platnost analýzy.

Statistická analýza Výzkumníci spolupracovali s oddělením biostatistiky ve Vanderbilt University Medical Center na využití nejlepších statistických metod, které umožňují, aby studie byla realistická a dosažitelná. Výpočty síly jsou obtížné kvůli nedostatku prospektivních studií srovnávajících kombinovanou diuretickou terapii a četným chybám v metodách těchto předchozích studií. Výzkumníci použijí změnu hmotnosti jako primární výsledek, protože změna hmotnosti byla použita jako primární výsledek účinnosti v orientačních studiích diuretik se srdečním selháním (CARRESS-HF) a má menší standardní odchylku než čistý výdej moči. V předchozích studiích se směrodatná odchylka změn hubnutí mezi skupinami měnila s přibližnou hodnotou 1,6 kg. Pokud je minimální klinicky významný rozdíl v experimentálním a kontrolním průměru 1,5 kg, výzkumníci budou schopni zamítnout nulovou hypotézu, že populační průměry experimentální a kontrolní skupiny jsou stejné s 82,3% mocninou. Pravděpodobnost chyby typu I spojená s tímto testem této nulové hypotézy je 0,05. Vyšetřovatelé využijí jednorozměrnou Wilcoxonovu rank sum analýzu záměrné léčby pro nezávislou kontinuální primární výslednou proměnnou s použitím metolazonu jako srovnávací skupiny jak pro intravenózní chlorothiazid, tak pro perorální tolvaptan. Vyšetřovatelé také provedou vícerozměrnou lineární modelovou analýzu primárního výsledku, aby korigovali výchozí hmotnost a režim smyčkových diuretik.