Vergleich von oralen oder intravenösen Thiaziden mit Tolvaptan bei Diuretika-resistenter dekompensierter Herzinsuffizienz

Hintergrund:

Die Forscher zielen darauf ab, das optimale Regime zur Wiederherstellung der diuretischen Wirksamkeit bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz zu evaluieren, die eine Schleifendiuretika-Resistenz aufweisen, für die leitlinienbasierte Empfehlungen aufgrund fehlender Beweise schwach sind. Durch den Vergleich der Wirksamkeit, Kosten und Nebenwirkungen der derzeit empfohlenen Therapien und die Erprobung einer neuartigen Diuretika-Kombination werden die Forscher den Mangel an Daten zu dieser klinischen Herausforderung erweitern.

Aktuelle Leitlinien zur Herzinsuffizienz empfehlen die Zugabe eines Thiaziddiuretikums, wobei entweder orales Metolazon oder intravenöses Chlorothiazid aufgeführt ist, zur Schleifendiuretika-Therapie als Strategie zur Überwindung der Schleifendiuretika-Resistenz. Bei äquipotenten Dosen unterscheiden sich die Kosten dieser beiden Therapien um das 250-fache. Bisher hat keine prospektive Studie die Wirksamkeit dieser beiden häufig verwendeten Therapien verglichen.

Tolvaptan, ein oraler Vasopressin-2-Rezeptorantagonist, könnte die diuretische Wirksamkeit wiederherstellen, wenn es in Kombination mit Schleifendiuretika angewendet wird. Während die Sicherheit dieser Kombination in den EVEREST-Studien nachgewiesen wurde, wurde Tolvaptan formell in begrenztem Umfang als Kombinationstherapie zur Wiederherstellung der Schleifendiuretika-Resistenz untersucht. Hypokaliämie ist eine häufige Nebenwirkung der Kombination eines Thiazids und eines Schleifendiuretikums, die das Risiko atrialer und ventrikulärer Arrhythmien in einer Population erhöht, die bereits einem hohen Risiko ausgesetzt ist. Hypokaliämie wurde bei der Kombination von Tolvaptan und Schleifendiuretika nicht berichtet, wahrscheinlich aufgrund des charakteristischen Wirkmechanismus von Tolvaptan. Dieser potenzielle Nutzen könnte Tolvaptan einen einzigartigen Vorteil für die diuretische Kombinationstherapie in Umgebungen verschaffen, in denen eine Elektrolytüberwachung nicht routinemäßig durchgeführt werden kann, oder bei Patienten mit häufigen arrhythmischen Ereignissen.

Methoden:

Alle Patienten werden vor der Aufnahme eine Einverständniserklärung abgeben. Alle Patienten werden 1:1:1 unter Verwendung eines in REDCAP eingebetteten elektronischen Randomisierungstools randomisiert. Alle Patienten werden mit einer Flüssigkeitsbeschränkung von 2 l/Tag und einer Natriumbeschränkung von 2 g/Tag begonnen. Entscheidungen über den Beginn, die Titration oder das Absetzen von Standardmedikamenten gegen Herzinsuffizienz (Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmer, Angiotensin-Rezeptorblocker, Aldosteron-Antagonisten, Betablocker, Digoxin, Hydralazin, Nitrate) liegen im Ermessen der behandelnden Ärzte. Die Patienten werden randomisiert entweder auf intravenöses Chlorothiazid 500 mg IV Q12H + eine orale Placebo-Kapsel Q12H oder eine intravenöse Placebo-Infusion Q12H + eine Kapsel mit entweder oralem Metolazon 5 mg p.o. Q12H oder oralem Tolvaptan 30 mg einmal täglich und einer Placebo-Kapsel in der Abenddosis. (Relative Potenz: Metolazon 100-mal potenter als Chlorothiazid) Alle Elektrolytergänzungen, Schleifendiuretika-Dosistitrationen und Begleittherapien zur Verbesserung der Diurese, falls erforderlich, werden nach Ermessen des Anbieters durchgeführt.

Um verwirrende Heterogenität im diuretischen Behandlungsansatz zu vermeiden, wird ein abgestufter Pflegealgorithmus ähnlich der CARRESS-HF-Studie für Schleifendiuretika verwendet, sowohl bei der Anfangsdosis als auch bei späteren Dosisänderungen sowie bei gleichzeitigen Inotropika und Vasodilatatoren. Eine minimale Furosemid-Äquivalentdosis von 580 mg/24 Stunden (100 mg IV Bolus + 20 mg/h Infusionsrate) muss bei der Registrierung bestellt werden.

Ergebnisse Das primäre Ergebnis ist die 48-Stunden-Gewichtsänderung (kg) auf der Stehwaage ab Aufnahme in die Arme mit Metolazon, intravenösem Chlorthiazid und Tolvaptan, wobei die Metolazon-Gruppe als Vergleichsgruppe für alle anderen Gruppen verwendet wird.

Sekundäre Ergebnisse, bei denen jeweils Metolazon als Vergleichsgruppe verwendet wird, sind:

• 48-Stunden-Nettourinausscheidung (ml)
• mittlere Veränderung von Serum-Kreatinin, Blut-Harnstoff-Stickstoff und eGFR nach 24 Stunden, 48 Stunden und bei Entlassung aus dem Krankenhaus
• mittlere Veränderung der diuretischen Wirksamkeit nach 24 und 48 Stunden gegenüber dem Ausgangswert bei der Aufnahme
• mittlere Veränderung des Serumkaliums nach 24 und 48 Stunden gegenüber dem Ausgangswert bei der Einschreibung
• mittlere Veränderung des Serumnatriums nach 24 Stunden, 48 Stunden und bei der Entlassung gegenüber dem Ausgangswert bei der Aufnahme
• kumulative Dosis der Kalium- (mEq) und Magnesium- (g) Supplementierung, verabreicht nach 24 und 48 Stunden
• Inzidenz schwerer Hypokaliämie
• Notwendigkeit einer Eskalation in der studiengerichteten Therapie mit Schleifendiuretika nach 24 und 48 Stunden
• Zugabe von vasoaktiven oder inotropen Medikamenten nach 24 und 48 Stunden
• Behandlungsversagen (Definition unten)
• Vom Patienten bewerteter Wert der visuellen Analogskala für Staus zu Studienbeginn, nach 24 und 48 Stunden
• neue Herzrhythmusstörungen (atrial und ventrikulär) während des Studienzeitraums
• Erhalt einer inotropen Therapie, Dopamin oder Nitroglycerin; Notwendigkeit einer Ultrafiltration oder Hämodialyse während des Index-Krankenhausaufenthalts
• Sterblichkeit im Krankenhaus
• pharmakoökonomische Analyse der direkten Kosten in jedem Arm, einschließlich der Kosten für: Studienmedikation, zusätzliche Laboranalysekosten außerhalb des Studienprotokolls im Zusammenhang mit der Überwachung von Elektrolyten, Behandlung von Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Studienmedikation (Arrhythmien, Hypotonie, Elektrolytmangel), Eskalation der Schleife diuretische Therapiedosen, Ergänzung zusätzlicher Therapien bei suboptimaler Diurese (inotrope Therapie, Vasodilatatoren) und Neubeginn von Nierenersatztherapien (Hämodialyse oder Ultrafiltration).

Studiendefinitionen

• Urinausscheidung: Gesamturinvolumen (ml) vom Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie bis 48 Stunden
• Hypokaliämie: Serumkaliumwert < 3,5 mEq/L
• Schwere Hypokaliämie: Serumkaliumwert < 3,0 mEq/l
• Hyponatriämie: Serumnatriumwert < 135 mEq/l
• Schwere Hyponatriämie: Serum-Natriumwert < 130 mEq/l und eine Abnahme von 5 mEq/l oder mehr seit der Registrierung im Serum-Natrium
• Überkorrektur des Serum-Natriums: Anstieg des Serum-Natriums vom Ausgangswert um > 12 mEq/l in 24 Stunden, Anstieg auf > 8 mEq/l in 12 Stunden oder Einnahme von intravenösen Flüssigkeiten aufgrund von Symptomen einer Überkorrektur des Serum-Natriums, unabhängig vom numerischen Anstieg
• Hypomagnesiämie: Serummagnesiumwert < 2mEq/L
• Diuretische Wirksamkeit = 24-Stunden-Urinausscheidung/24-Stunden-Lasix-Äquivalente in Milligramm
• Gewicht: Gewicht im Stehen auf der gleichen Waage, die für die Messung des Grundgewichts verwendet wird
• Neue atriale Arrhythmie: Eine „neue“ Diagnose einer atrialen Arrhythmie (einschließlich Vorhofflimmern, Vorhofflattern, ektopische atriale Tachykardie), die > 30 Sekunden andauert ODER jede atriale Arrhythmie, die eine hämodynamische Instabilität verursacht (MAP < 60 und eine Intervention erfordert)
• Neue ventrikuläre Arrhythmie: Ventrikuläre Tachykardie, die länger als 30 Sekunden andauert, oder häufige, nicht anhaltende VT, die eine hämodynamische Instabilität verursacht, mit MAP < 60 mmHg, die eine Intervention erfordert, oder > 1 intrakardiale Defibrillation oder externer kardialer Defibrillationsschock oder Kammerflimmern, das eine Defibrillation erfordert
• Hypotonie: SBP < 85 für 2 wiederholte Messungen innerhalb von 30 Minuten oder mindestens 30 Minuten lang oder symptomatische Hypotonie, die eine klinische Intervention erfordert (definiert als Vasopressorunterstützung, intravenöse Flüssigkeitsboli oder Einleitung von Inotropika)
• Behandlungsversagen: Patienten, die zusätzliche Diuretika (Spironolacton-Dosen > 75 mg/Tag, Eplerenon > 75 mg/Tag), Nicht-Studien-Thiazide (bei einer Metolazon-Dosis von 2,5 mg oder höher) oder Schleifendiuretika oder systemisches Acetazolamid (als Diuretikum) benötigen Indikation), Triamteren- oder Amilorid-Therapie) jederzeit während der 48-stündigen Randomisierungsphase. Diese Patienten werden zum Zweck der Analyse des primären Endpunkts und aller sekundären Endpunkte als Behandlungsversagen betrachtet.
• Patienten, deren Kardiologe inotrope oder gefäßerweiternde Medikamente hinzufügt, gelten nicht als Behandlungsversagen. Patienten, die eine Erhöhung des Schleifendiuretika-Regimes benötigen, werden ebenfalls nicht als Behandlungsversagen betrachtet.
• Die Medikamentenkosten werden als durchschnittlicher Redbook-Großhandelspreis zum Zeitpunkt der Studie definiert, um Preisunterschiede zwischen den Institutionen zu verringern und die externe Validität der Analyse zu verbessern.

Statistische Analyse Die Forscher haben mit der Abteilung für Biostatistik des Vanderbilt University Medical Center zusammengearbeitet, um die besten statistischen Methoden anzuwenden, die eine realistische und durchführbare Studie ermöglichen. Power-Berechnungen sind schwierig, da es an prospektiven Studien zum Vergleich der Diuretika-Kombinationstherapie und den zahlreichen Mängeln in den Methoden dieser früheren Studien mangelt. Die Prüfärzte werden die Gewichtsänderung als primäres Ergebnis verwenden, da die Gewichtsänderung als primäres Wirksamkeitsergebnis in wegweisenden Diuretika-Studien zur Herzinsuffizienz (CARRESS-HF) verwendet wurde und eine geringere Standardabweichung als die Nettourinausscheidung aufweist. In früheren Studien variierte die Standardabweichung der Gewichtsverluständerungen zwischen den Gruppen mit einem ungefähren Wert von 1,6 kg. Wenn die minimale klinisch bedeutsame Differenz zwischen den experimentellen und Kontroll-Mittelwerten 1,5 kg beträgt, können die Forscher die Nullhypothese, dass die Populationsmittelwerte der experimentellen und der Kontrollgruppe gleich sind, mit 82,3 %iger Aussagekraft zurückweisen. Die mit diesem Test dieser Nullhypothese verbundene Wahrscheinlichkeit eines Fehlers 1. Art beträgt 0,05. Die Prüfärzte werden eine univariate Wilcoxon-Rangsummenanalyse zur Absicht der Behandlung für die unabhängige kontinuierliche primäre Ergebnisvariable verwenden, wobei Metolazon als Vergleichsgruppe sowohl für intravenöses Chlorothiazid als auch für orales Tolvaptan verwendet wird. Die Prüfärzte werden auch eine multivariate, lineare, modellbereinigte Analyse des primären Ergebnisses durchführen, um das Ausgangsgewicht und das Schleifendiuretika-Regime zu korrigieren.