Comparación de tiazidas orales o intravenosas versus tolvaptán en insuficiencia cardíaca descompensada resistente a diuréticos

Fondo:

El objetivo de los investigadores es evaluar el régimen óptimo para restaurar la eficacia diurética en pacientes con insuficiencia cardíaca descompensada que demuestran resistencia a los diuréticos de asa, para los cuales las recomendaciones basadas en las guías son débiles debido a la falta de evidencia. Al comparar la eficacia, el costo y los efectos adversos de las terapias actualmente recomendadas y al probar una nueva combinación de diuréticos, los investigadores aumentarán la escasez de datos que existen con respecto a este desafío clínico.

Las guías actuales de insuficiencia cardíaca recomiendan agregar un diurético tiazídico, ya sea metolazona oral o clorotiazida intravenosa, a la terapia con diuréticos de asa como estrategia para superar la resistencia a los diuréticos de asa. En dosis equipotentes, estas dos terapias difieren 250 veces en costo. Hasta la fecha, ningún ensayo prospectivo ha comparado la eficacia de estas dos terapias comúnmente utilizadas.

Tolvaptán, un antagonista del receptor de vasopresina 2 oral, podría restaurar la eficacia diurética cuando se usa en combinación con diuréticos de asa. Si bien la seguridad de esta combinación se ha establecido en los ensayos EVEREST, el tolvaptán se ha estudiado formalmente de forma limitada como terapia combinada para restaurar la resistencia a los diuréticos de asa. La hipopotasemia es un efecto adverso común de la combinación de una tiazida y un diurético de asa, que aumenta el riesgo de arritmias auriculares y ventriculares en una población que ya está en alto riesgo. No se ha notificado hipopotasemia con la combinación de tolvaptán y diuréticos de asa, probablemente debido al mecanismo de acción distintivo de tolvaptán. Este beneficio potencial podría proporcionar a tolvaptán una ventaja única para la terapia diurética combinada en entornos en los que la monitorización de electrolitos no se puede realizar de forma rutinaria o en pacientes con eventos arrítmicos frecuentes.

Métodos:

Todos los pacientes darán su consentimiento informado antes de la inscripción. Todos los pacientes serán aleatorizados de forma 1:1:1 utilizando una herramienta de aleatorización electrónica integrada en REDCAP. Todos los pacientes comenzarán con una restricción de líquidos de 2 l/día y una restricción de sodio de 2 g/día. Las decisiones sobre el inicio, la titulación o la interrupción de los medicamentos estándar para la insuficiencia cardíaca (inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, bloqueadores de los receptores de angiotensina, antagonistas de la aldosterona, bloqueadores beta, digoxina, hidralazina, nitratos) se dejan a discreción de los médicos tratantes. Los pacientes serán aleatorizados para recibir 500 mg de clorotiazida intravenosa Q12H + una cápsula de placebo oral Q12H o una infusión de placebo Q12H intravenosa + una cápsula que contiene 5 mg de metolazona oral Q12H o tolvaptán oral 30 mg una vez al día y una cápsula de placebo en la dosis de la noche. (Potencia relativa: metolazona 100 veces más potente que la clorotiazida) Toda la reposición de electrolitos, la titulación de la dosis del diurético de asa y las terapias concomitantes para mejorar la diuresis, si es necesario, se utilizarán a discreción del proveedor.

Para evitar la confusión de la heterogeneidad en el enfoque del tratamiento con diuréticos, se utilizará un algoritmo de cuidados escalonados similar al del ensayo CARRESS-HF para los diuréticos de asa, tanto en las dosis iniciales como en los cambios de dosis posteriores, y para los inotrópicos y vasodilatadores concomitantes. Se debe solicitar una dosis equivalente mínima de furosemida de 580 mg/24 horas (bolo IV de 100 mg + velocidad de infusión de 20 mg/hora) en el momento de la inscripción.

Resultados El resultado primario será el cambio de peso (kg) en la báscula de pie a las 48 horas desde la inscripción entre los brazos de metolazona, clorotiazida intravenosa y tolvaptán, utilizando el grupo de metolazona como grupo de comparación para todos los demás grupos.

Los resultados secundarios, utilizando metolazona como grupo de comparación para cada uno, serán:

• Producción neta de orina en 48 horas (ml)
• cambio medio en la creatinina sérica, nitrógeno ureico en sangre y eGFR a las 24 horas, 48 ​​horas y al alta hospitalaria
• cambio medio en la eficacia diurética a las 24 y 48 horas desde el valor inicial en el momento de la inscripción
• cambio medio en el potasio sérico a las 24 y 48 horas desde el valor inicial en el momento de la inscripción
• cambio medio en el sodio sérico a las 24 horas, 48 ​​horas y al alta con respecto al valor inicial en el momento de la inscripción
• dosis acumulada de suplementos de potasio (mEq) y magnesio (g) administrados a las 24 y 48 horas
• incidencia de hipopotasemia grave
• necesidad de escalar la terapia con diuréticos de asa dirigida por el estudio a las 24 y 48 horas
• adición de medicación vasoactiva o inotrópica a las 24 y 48 horas
• Fracaso del tratamiento (definición más abajo)
• Puntuación de la escala analógica visual de congestión puntuada por el paciente al inicio del estudio, 24 y 48 horas
• nuevas arritmias cardíacas (auriculares y ventriculares) durante el período de estudio
• recepción de terapia inotrópica, dopamina o nitroglicerina; requerimiento de ultrafiltración o hemodiálisis durante la hospitalización índice
• mortalidad hospitalaria
• análisis farmacoeconómico de los costos directos en cada brazo, incluido el costo de: medicamento del estudio, costo adicional del análisis de laboratorio del protocolo que no pertenece al ensayo relacionado con el control de electrolitos, tratamiento de los efectos adversos relacionados con el medicamento del estudio (arritmias, hipotensión, reposición de electrolitos), aumento del bucle dosis de terapia diurética, adición de terapias adicionales para la diuresis subóptima (terapia inotrópica, vasodilatadores), y nuevo inicio de terapias de reemplazo renal (hemodiálisis o ultrafiltración).

Definiciones de estudio

• Producción de orina: volumen total de orina (ml) desde el momento de la inscripción en el estudio hasta las 48 horas
• Hipopotasemia: valor de potasio sérico < 3,5 mEq/L
• Hipopotasemia grave: valor de potasio sérico < 3,0 mEq/L
• Hiponatremia: Valor de sodio sérico < 135 mEq/L
• Hiponatremia grave: valor de sodio sérico < 130 mEq/L y una disminución de 5 mEq/L o más desde el inicio del estudio.
• Corrección excesiva del sodio sérico: aumento del sodio sérico desde el inicio en >12 mEq/L en 24 horas, aumento de >8 mEq/L en 12 horas o administración de líquidos por vía intravenosa debido a síntomas de corrección excesiva del sodio sérico independientemente del aumento numérico
• Hipomagnesemia: valor de magnesio sérico < 2 mEq/L
• Eficiencia diurética = producción de orina de 24 horas/equivalentes de Lasix de 24 horas en miligramos
• Peso: peso de pie en la misma báscula que se usa para medir el peso de referencia
• Nueva arritmia auricular: un "nuevo" diagnóstico de arritmia auricular (incluye fibrilación auricular, aleteo auricular, taquicardia auricular ectópica) que dura > 30 segundos O cualquier arritmia auricular que cause inestabilidad hemodinámica (MAP < 60 y que requiera intervención)
• Nueva arritmia ventricular: taquicardia ventricular que dura más de 30 segundos o TV frecuente no sostenida que causa inestabilidad hemodinámica con PAM < 60 mmHg que requiere intervención o > 1 desfibrilación intracardíaca o descarga de desfibrilación cardíaca externa o fibrilación ventricular que requiere desfibrilación
• Hipotensión: PAS < 85 para 2 mediciones repetidas dentro de los 30 minutos o que duren al menos 30 minutos o hipotensión sintomática que requiera intervención clínica (definida como apoyo con vasopresores, bolos de líquidos intravenosos o inicio de inotrópicos)
• Fracaso del tratamiento: pacientes que requieren diuréticos adicionales que no pertenecen al estudio (dosis de espironolactona > 75 mg/día, eplerenona > 75 mg/día, tiazidas que no pertenecen al estudio (a una dosis de metolazona de 2,5 mg o una equivalencia mayor) o diuréticos de asa, o acetazolamida sistémica (para diuréticos indicación), tratamiento con triamtereno o amilorida) en cualquier momento durante el período de aleatorización de 48 horas. Estos pacientes se considerarán fracasos del tratamiento a efectos del análisis del criterio de valoración principal y todos los criterios de valoración secundarios.
• Los pacientes a los que el cardiólogo añada medicamentos inotrópicos o vasodilatadores no se considerarán fracasos del tratamiento. Tampoco se considerarán fracasos del tratamiento los pacientes que requieran un aumento de la pauta de diuréticos de asa.
• Los costos de los medicamentos se definirán como el precio mayorista promedio del Libro Rojo en el momento del ensayo para reducir las diferencias de precios interinstitucionales y mejorar la validez externa del análisis.

Análisis estadístico Los investigadores han colaborado con el Departamento de Bioestadística del Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt para emplear los mejores métodos estadísticos que permitan que el estudio sea realista y factible. Los cálculos de potencia son difíciles debido a la falta de ensayos prospectivos que comparen la terapia diurética combinada y las numerosas fallas en los métodos de estos estudios previos. Los investigadores utilizarán el cambio de peso como el resultado primario porque el cambio de peso se ha utilizado como un resultado de eficacia primario en los ensayos de diuréticos para la insuficiencia cardíaca (CARRESS-HF) y tiene una desviación estándar menor que la producción neta de orina. En estudios previos, la desviación estándar de los cambios en la pérdida de peso entre los grupos varió con un valor aproximado de 1,6 kg. Si la diferencia mínima clínicamente significativa entre las medias experimental y de control es de 1,5 kg, los investigadores podrán rechazar la hipótesis nula de que las medias poblacionales de los grupos experimental y de control son iguales con una potencia del 82,3 %. La probabilidad de error Tipo I asociada con esta prueba de esta hipótesis nula es 0.05. Los investigadores utilizarán un análisis univariable de suma de rangos de Wilcoxon por intención de tratar para la variable de resultado primaria continua e independiente utilizando metolazona como grupo de comparación tanto para la clorotiazida intravenosa como para el tolvaptán oral. Los investigadores también realizarán un análisis ajustado del modelo lineal multivariable del resultado primario para corregir el peso inicial y el régimen de diuréticos de asa.