Jämförelse av orala eller intravenösa tiazider vs tolvaptan vid diuretikaresistent dekompenserad hjärtsvikt

Bakgrund:

Utredarna syftar till att utvärdera den optimala regimen för att återställa diuretisk effekt hos patienter med dekompenserad hjärtsvikt som visar loopdiuretikaresistens, för vilka riktlinjebaserade rekommendationer är svaga sekundärt till bristande bevis. Genom att jämföra effektiviteten, kostnaden och negativa effekterna av för närvarande rekommenderade terapier och testa en ny diuretikakombination, kommer utredarna att öka bristen på data som finns om denna kliniska utmaning.

Aktuella riktlinjer för hjärtsvikt rekommenderar tillägg av ett tiaziddiuretikum, som listar antingen oralt metolazon eller intravenöst klortiazid, till loopdiuretikabehandling som strategi för att övervinna loopdiuretikaresistens. Vid ekvipotenta doser skiljer dessa två terapier sig 250 gånger i kostnad. Hittills har ingen prospektiv studie jämfört effektiviteten av dessa två vanligt använda terapier.

Tolvaptan, en oral vasopressin 2-receptorantagonist, kan återställa den diuretiska effekten när den används i kombination med loopdiuretika. Även om säkerheten för denna kombination har fastställts i EVEREST-studierna, har tolvaptan formellt studerats i begränsad kapacitet som kombinationsterapi för att återställa resistens mot loopdiuretika. Hypokalemi är en vanlig biverkning av att kombinera ett tiazid och loopdiuretikum, vilket ökar risken för förmaks- och ventrikulära arytmier i en population som redan har hög risk. Hypokalemi som inte har rapporterats med kombinationen av tolvaptan och loopdiuretika, troligen på grund av tolvaptans distinkta verkningsmekanism. Denna potentiella fördel kan ge tolvaptan en unik fördel för kombinationsdiuretikabehandling i miljöer där elektrolytövervakning inte kan utföras rutinmässigt eller hos patienter med frekventa arytmiska händelser.

Metoder:

Alla patienter kommer att ge informerat samtycke före inskrivningen. Alla patienter kommer att randomiseras på ett 1:1:1 sätt med hjälp av ett elektroniskt randomiseringsverktyg inbäddat i REDCAP. Alla patienter kommer att börja med en 2L/dag vätskerestriktion och en 2g/dag natriumrestriktion. Beslut om initiering, titrering eller avbrytande av vanliga hjärtsviktsmediciner (angiotensinkonverterande enzymhämmare, angiotensinreceptorblockerare, aldosteronantagonister, betablockerare, digoxin, hydralazin, nitrater) överlåts till den behandlande läkarens bedömning. Patienterna kommer att randomiseras till antingen intravenös klortiazid 500 mg IV Q12H + en oral placebokapsel Q12H eller intravenös placeboinfusion Q12H + en kapsel innehållande antingen oral metolazon 5 mg PO Q12H eller oral tolvaptan 30 mg en gång dagligen och placebodoskapsel på kvällen. (Relativ styrka: Metolazon 100 gånger mer potent än klortiazid) All elektrolytrepletion, dostitrering av loopdiuretika och samtidiga terapier för att förbättra diuresen vid behov kommer att användas efter leverantörens gottfinnande.

För att förhindra förvirrande heterogenitet i behandlingsmetoden för diuretika, kommer en stegvis vårdalgoritm som liknar CARRESS-HF-studien att användas för loopdiuretika, både initiala doser och efterföljande dosförändringar, och för samtidiga inotroper och vasodilatorer. En minsta furosemidekvivalentdos på 580 mg/24 timmar (100 mg IV bolus + 20 mg/timme infusionshastighet) måste beställas vid inskrivningen.

Resultat Det primära resultatet kommer att vara 48-timmars stående vågviktsförändring (kg) från inskrivning i armarna med metolazon, intravenös klortiazid och tolvaptan, med metolazongruppen som jämförelsegrupp för alla andra grupper.

Sekundära utfall, med metolazon som jämförelsegrupp för var och en, kommer att vara:

• 48 timmars nettourinproduktion (mls)
• genomsnittlig förändring i serumkreatinin, blodureakväve och eGFR vid 24 timmar, 48 timmar och vid utskrivning från sjukhus
• genomsnittlig förändring i diuretisk effektivitet vid 24 och 48 timmar från baslinjevärdet vid inskrivningen
• medelförändring i serumkalium vid 24 och 48 timmar från baslinjevärdet vid inskrivningen
• genomsnittlig förändring i serumnatrium vid 24 timmar, 48 timmar och vid utskrivning från baslinjevärdet vid inskrivning
• kumulativ dos av tillskott av kalium (mEq) och magnesium (g) administrerat efter 24 och 48 timmar
• förekomst av svår hypokalemi
• behov av eskalering i studieinriktad loopdiuretikabehandling vid 24 och 48 timmar
• tillsats av vasoaktiv eller inotrop medicin vid 24 och 48 timmar
• Behandlingsfel (definition nedan)
• Patient-betygad överbelastning visuell analog skala poäng vid baslinjen, 24 och 48 timmar
• nya hjärtarytmier (förmak och kammare) under studieperioden
• mottagande av inotropisk terapi, dopamin eller nitroglycerin; krav på ultrafiltrering eller hemodialys under index sjukhusvistelse
• dödlighet på sjukhus
• farmakoekonomisk analys av de direkta kostnaderna i varje arm, inklusive kostnaden för: studiemedicin, ytterligare laboratorieanalyskostnader utanför provprotokollet relaterad till övervakning av elektrolyter, behandling av studieläkemedelsrelaterade biverkningar (arytmier, hypotoni, elektrolytrepletion), eskalering av loop diuretikabehandlingsdoser, tillägg av ytterligare terapier för suboptimal diures (inotropisk terapi, vasodilatatorer) och nystart av njurersättningsterapier (hemodialys eller ultrafiltrering).

Studiedefinitioner

• Urinproduktion: Total urinvolym (ml) från tidpunkten för studieinskrivning till 48 timmar
• Hypokalemi: Serumkaliumvärde < 3,5mEq/L
• Svår hypokalemi: Serumkaliumvärde < 3,0mEq/L
• Hyponatremi: Serumnatriumvärde < 135mEq/L
• Svår hyponatremi: Serumnatriumvärde < 130mEq/L och en minskning med 5mEq/L eller mer från inskrivningsserumnatrium
• Överkorrigering av serumnatrium: ökning av serumnatrium från baslinjen med >12mEq/L på 24 timmar, ökning av >8mEq/L på 12 timmar, eller mottagande av intravenös vätska på grund av symtom på överkorrigering av serumnatrium oavsett numerisk ökning
• Hypomagnesemi : Serummagnesiumvärde < 2mEq/L
• Diuretisk effektivitet = 24 timmars urinproduktion/ 24 timmars Lasix-ekvivalenter i milligram
• Vikt: Stående vikt på samma våg som används för baslinjeviktsmätning
• Ny förmakarytmi: En "ny" diagnos av förmaksarytmi (inkluderar förmaksflimmer, förmaksfladder, ektopisk förmakstakykardi) som varar > 30 sekunder ELLER någon förmaksarytmi som orsakar hemodynamisk instabilitet (MAP < 60 och kräver intervention)
• Ny ventrikulär arytmi: ventrikulär takykardi som varar längre än 30 sekunder, eller frekvent icke ihållande VT som orsakar hemodynamisk instabilitet med MAP < 60 mmHg som kräver intervention eller > 1 intrakardiär defibrillering eller extern hjärtdefibrilleringschock eller ventrikelflimmer som kräver
• Hypotension: SBP < 85 för 2 upprepade mätningar inom 30 minuter eller som varar i minst 30 minuter eller symptomatisk hypotoni som kräver klinisk intervention (definierat som vasopressorstöd, intravenös vätskebolus eller initiering av inotroper)
• Behandlingsmisslyckande: Patienter som behöver ytterligare diuretika som inte är studie (doser av spironolakton >75 mg/dag, eplerenon > 75 mg/dag, tiazider som inte har studerats (vid en dos av metolazon 2,5 mg eller högre ekvivalens) eller loopdiuretika eller systemisk acetazolamid (för diuretika). indikation), triamteren- eller amiloridterapi) när som helst under den 48 timmar långa randomiseringsperioden. Dessa patienter kommer att betraktas som misslyckade med behandlingen i syfte att analysera den primära endpointen och alla sekundära endpoints.
• Patienter vars kardiolog lägger till inotropa eller vasodilaterande mediciner kommer inte att betraktas som behandlingsmisslyckanden. Patienter som kräver en ökning av loopdiuretikakuren kommer inte heller att betraktas som misslyckade behandlingar.
• Läkemedelskostnader kommer att definieras som Redbooks genomsnittliga grossistpris vid tidpunkten för försöket för att minska interinstitutionella prisskillnader och förbättra analysens externa giltighet.

Statistisk analys Utredarna har samarbetat med Institutionen för biostatistik vid Vanderbilt University Medical Center för att använda de bästa statistiska metoderna som gör att studien blir realistisk och genomförbar. Effektberäkningar är svåra på grund av bristen på prospektiva försök som jämför kombinationsdiuretikabehandling och de många bristerna i metoderna i dessa tidigare studier. Utredarna kommer att använda förändring i vikt som det primära resultatet eftersom viktförändring har använts som ett primärt effektutfall i landmärkande hjärtsviktsdiuretikastudier (CARRESS-HF) och har mindre standardavvikelse än nettourinproduktion. I tidigare studier varierade standardavvikelsen för viktminskningsförändringar mellan grupper med ett ungefärligt värde på 1,6 kg. Om den minsta kliniskt betydelsefulla skillnaden mellan experiment- och kontrollmedel är 1,5 kg, kommer utredarna att kunna förkasta nollhypotesen att populationsmedelvärdena för experiment- och kontrollgrupperna är lika med 82,3 % effekt. Sannolikheten för typ I-fel associerad med detta test av denna nollhypotes är 0,05. Utredarna kommer att använda en intention-to-treat univariat Wilcoxon ranksummaanalys för den oberoende kontinuerliga primära resultatvariabeln med metolazon som jämförelsegrupp för både intravenös klortiazid och oral tolvaptan. Utredarna kommer också att utföra en multivariat linjär modelljusterad analys av det primära resultatet för att korrigera för baslinjevikt och loopdiuretikaregim.