Confronto tra tiazidici per via orale o endovenosa vs tolvaptan nell'insufficienza cardiaca scompensata resistente ai diuretici

Sfondo:

I ricercatori mirano a valutare il regime ottimale per ripristinare l'efficacia diuretica nei pazienti con insufficienza cardiaca scompensata che dimostrano resistenza ai diuretici dell'ansa, per i quali le raccomandazioni basate sulle linee guida sono deboli a causa della mancanza di prove. Confrontando l'efficacia, il costo e gli effetti avversi delle terapie attualmente raccomandate e testando una nuova combinazione diuretica, i ricercatori aumenteranno la scarsità di dati esistenti riguardo a questa sfida clinica.

Le attuali linee guida per l'insufficienza cardiaca raccomandano l'aggiunta di un diuretico tiazidico, elencando metolazone orale o clorotiazide per via endovenosa, alla terapia con diuretico dell'ansa come strategia per superare la resistenza al diuretico dell'ansa. A dosi equipotenti, queste due terapie differiscono di 250 volte nel costo. Ad oggi, nessuno studio prospettico ha confrontato l'efficacia di queste due terapie comunemente utilizzate.

Tolvaptan, un antagonista orale del recettore della vasopressina 2, potrebbe ripristinare l'efficacia diuretica se usato in combinazione con diuretici dell'ansa. Mentre la sicurezza di questa combinazione è stata stabilita negli studi EVEREST, tolvaptan è stato formalmente studiato in misura limitata come terapia di combinazione per ripristinare la resistenza ai diuretici dell'ansa. L'ipokaliemia è un effetto avverso comune della combinazione di un tiazidico e diuretico dell'ansa, aumentando il rischio di aritmie atriali e ventricolari in una popolazione che è già ad alto rischio. Non è stata segnalata ipokaliemia con la combinazione di tolvaptan e diuretici dell'ansa, probabilmente a causa del meccanismo d'azione distintivo di tolvaptan. Questo potenziale beneficio potrebbe fornire a tolvaptan un vantaggio unico per la terapia diuretica di combinazione in ambienti in cui il monitoraggio degli elettroliti non può essere eseguito di routine o in pazienti con frequenti eventi aritmici.

Metodi:

Tutti i pazienti forniranno il consenso informato prima dell'arruolamento. Tutti i pazienti saranno randomizzati in modo 1:1:1 utilizzando uno strumento di randomizzazione elettronico incorporato in REDCAP. Tutti i pazienti inizieranno con una restrizione di liquidi di 2 l/die e una restrizione di sodio di 2 g/die. Le decisioni riguardanti l'inizio, la titolazione o l'interruzione dei farmaci standard per l'insufficienza cardiaca (inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, bloccanti del recettore dell'angiotensina, antagonisti dell'aldosterone, beta-bloccanti, digossina, idralazina, nitrati) sono lasciate alla discrezione dei medici curanti. I pazienti saranno randomizzati a clorotiazide per via endovenosa 500 mg IV Q12H + una capsula di placebo orale Q12H o infusione di placebo per via endovenosa Q12H + una capsula contenente metolazone orale 5 mg PO Q12H o tolvaptan orale 30 mg una volta al giorno e capsula di placebo nella dose serale. (Potenza relativa: metolazone 100 volte più potente della clorotiazide) Tutto il ripristino degli elettroliti, la titolazione della dose del diuretico dell'ansa e le terapie concomitanti per migliorare la diuresi, se necessario, saranno utilizzate a discrezione del fornitore.

Per prevenire l'eterogeneità confondente nell'approccio al trattamento diuretico, verrà utilizzato un algoritmo di cura graduale simile allo studio CARRESS-HF per i diuretici dell'ansa, sia le dosi iniziali che le successive modifiche della dose, e per i concomitanti inotropi e vasodilatatori. Al momento dell'arruolamento deve essere ordinata una dose minima equivalente di furosemide di 580 mg/24 ore (100 mg in bolo ev + 20 mg/ora di velocità di infusione).

Risultati L'esito primario sarà la variazione di peso della scala in piedi a 48 ore (kg) dall'arruolamento tra i bracci metolazone, clorotiazide per via endovenosa e tolvaptan, utilizzando il gruppo metolazone come gruppo di confronto per tutti gli altri gruppi.

Gli esiti secondari, utilizzando il metolazone come gruppo di confronto per ciascuno, saranno:

• Produzione netta di urina nelle 48 ore (ml)
• variazione media della creatinina sierica, dell'azoto ureico nel sangue e dell'eGFR a 24 ore, 48 ore e alla dimissione dall'ospedale
• variazione media dell'efficienza diuretica a 24 e 48 ore rispetto al valore basale al momento dell'arruolamento
• variazione media del potassio sierico a 24 e 48 ore rispetto al valore basale all'arruolamento
• variazione media del sodio sierico a 24 ore, 48 ore e alla dimissione rispetto al valore basale all'arruolamento
• dose cumulativa di integrazione di potassio (mEq) e magnesio (g) somministrata a 24 e 48 ore
• incidenza di grave ipokaliemia
• necessità di intensificazione della terapia con diuretici dell'ansa orientata allo studio a 24 e 48 ore
• aggiunta di farmaci vasoattivi o inotropi a 24 e 48 ore
• Fallimento del trattamento (definizione di seguito)
• Punteggio della scala analogica visiva della congestione valutato dal paziente al basale, 24 e 48 ore
• nuove aritmie cardiache (atriali e ventricolari) durante il periodo di studio
• ricezione di terapia inotropa, dopamina o nitroglicerina; necessità di ultrafiltrazione o emodialisi durante il ricovero indice
• mortalità in ospedale
• analisi farmacoeconomica dei costi diretti in ciascun braccio, compreso il costo di: farmaco in studio, costo aggiuntivo di analisi di laboratorio del protocollo non sperimentale relativo al monitoraggio degli elettroliti, trattamento degli effetti avversi correlati al farmaco in studio (aritmie, ipotensione, ripristino degli elettroliti), escalation del ciclo dosi di terapia diuretica, aggiunta di terapie aggiuntive per la diuresi subottimale (terapia inotropa, vasodilatatori) e nuovo inizio di terapie sostitutive renali (emodialisi o ultrafiltrazione).

Definizioni di studio

• Produzione di urina: volume totale di urina (ml) dal momento dell'iscrizione allo studio a 48 ore
• Ipokaliemia: valore di potassio sierico < 3,5 mEq/L
• Ipokaliemia grave: valore di potassio sierico < 3,0 mEq/L
• Iponatremia: valore di sodio sierico < 135 mEq/L
• Iponatremia grave: valore di sodio sierico < 130 mEq/L e una diminuzione di 5 mEq/L o più dall'arruolamento di sodio sierico
• Ipercorrezione del sodio sierico: aumento del sodio sierico rispetto al basale di >12 mEq/L in 24 ore, aumento di >8 mEq/L in 12 ore o somministrazione di liquidi per via endovenosa a causa di sintomi di ipercorrezione del sodio sierico indipendentemente dall'aumento numerico
• Ipomagnesiemia: valore sierico di magnesio < 2mEq/L
• Efficienza diuretica = produzione di urina nelle 24 ore/equivalenti di Lasix nelle 24 ore in milligrammi
• Peso: peso in piedi sulla stessa bilancia utilizzata per la misurazione del peso di base
• Nuova aritmia atriale: una "nuova" diagnosi di aritmia atriale (include fibrillazione atriale, flutter atriale, tachicardia atriale ectopica) che dura > 30 secondi OPPURE qualsiasi aritmia atriale che causa instabilità emodinamica (MAP < 60 e che richiede intervento)
• Nuova aritmia ventricolare: tachicardia ventricolare di durata superiore a 30 secondi o TV frequente non sostenuta che causa instabilità emodinamica con MAP < 60 mmHg che richiede intervento o > 1 defibrillazione intracardiaca o shock di defibrillazione cardiaca esterna o fibrillazione ventricolare che richiede defibrillazione
• Ipotensione: SBP <85 per 2 misurazioni ripetute entro 30 minuti o della durata di almeno 30 minuti o ipotensione sintomatica che richiede un intervento clinico (definito come supporto vasopressore, boli fluidi per via endovenosa o inizio di inotropi)
• Fallimento del trattamento: pazienti che richiedono ulteriori diuretici non oggetto dello studio (dosi di spironolattone >75 mg/die, eplerenone > 75 mg/die, tiazidici non oggetto dello studio (a una dose di metolazone pari o superiore a 2,5 mg equivalente) o diuretici dell'ansa o acetazolamide sistemica (per diuretici indicazione), terapia con triamterene o amiloride) in qualsiasi momento durante il periodo di randomizzazione di 48 ore. Questi pazienti saranno considerati fallimenti terapeutici ai fini dell'analisi dell'endpoint primario e di tutti gli endpoint secondari.
• I pazienti il ​​cui cardiologo aggiunge farmaci inotropi o vasodilatatori non saranno considerati fallimenti terapeutici. Anche i pazienti che richiedono un aumento del regime diuretico dell'ansa non saranno considerati fallimenti terapeutici.
• I costi dei farmaci saranno definiti come il prezzo medio all'ingrosso del Redbook al momento della sperimentazione per ridurre le differenze di prezzo interistituzionali e migliorare la validità esterna dell'analisi.

Analisi statistica I ricercatori hanno collaborato con il Dipartimento di Biostatistica del Vanderbilt University Medical Center per impiegare i migliori metodi statistici che consentano allo studio di essere realistico e realizzabile. I calcoli della potenza sono difficili a causa della mancanza di studi prospettici che confrontino la terapia diuretica combinata e dei numerosi difetti nei metodi di questi studi precedenti. Gli investigatori utilizzeranno il cambiamento di peso come risultato primario perché il cambiamento di peso è stato utilizzato come risultato primario di efficacia negli studi diuretici sull'insufficienza cardiaca (CARRESS-HF) e ha una deviazione standard inferiore rispetto alla produzione netta di urina. In studi precedenti, la deviazione standard delle variazioni di perdita di peso tra i gruppi variava con un valore approssimativo di 1,6 kg. Se la differenza minima clinicamente significativa nelle medie sperimentali e di controllo è di 1,5 kg, i ricercatori saranno in grado di rifiutare l'ipotesi nulla che le medie della popolazione dei gruppi sperimentali e di controllo siano uguali con una potenza dell'82,3%. La probabilità di errore di tipo I associata a questo test di questa ipotesi nulla è 0,05. I ricercatori utilizzeranno un'analisi della somma dei ranghi di Wilcoxon univariata intent-to-treat per la variabile di esito primario continua indipendente utilizzando il metolazone come gruppo di confronto sia per la clorotiazide per via endovenosa che per il tolvaptan orale. Gli investigatori eseguiranno anche un'analisi aggiustata del modello lineare multivariato dell'esito primario per correggere il peso al basale e il regime diuretico dell'ansa.