Сравнение пероральных или внутривенных тиазидов и толваптана при резистентной к диуретикам декомпенсированной сердечной недостаточности

Фон:

Исследователи стремятся оценить оптимальный режим для восстановления эффективности диуретиков у пациентов с декомпенсированной сердечной недостаточностью, демонстрирующей резистентность к петлевым диуретикам, для которых рекомендации, основанные на руководствах, являются слабыми из-за отсутствия доказательств. Сравнивая эффективность, стоимость и побочные эффекты рекомендуемых в настоящее время методов лечения и тестируя новую комбинацию диуретиков, исследователи восполнят недостаток данных, существующих в отношении этой клинической проблемы.

Текущие руководства по сердечной недостаточности рекомендуют добавление тиазидного диуретика, включающего пероральный метолазон или внутривенный хлоротиазид, к терапии петлевыми диуретиками в качестве стратегии преодоления резистентности к петлевым диуретикам. В эквивалентных дозах эти два метода лечения отличаются по стоимости в 250 раз. На сегодняшний день ни одно проспективное исследование не сравнило эффективность этих двух широко используемых методов лечения.

Толваптан, пероральный антагонист рецепторов вазопрессина 2, может восстанавливать мочегонную эффективность при использовании в сочетании с петлевыми диуретиками. В то время как безопасность этой комбинации была установлена ​​в исследованиях EVEREST, толваптан официально изучался в качестве комбинированной терапии для восстановления резистентности к петлевым диуретикам. Гипокалиемия является частым побочным эффектом комбинации тиазидных и петлевых диуретиков, увеличивающим риск предсердных и желудочковых аритмий у населения, которое уже относится к группе высокого риска. О гипокалиемии, связанной с комбинацией толваптана и петлевых диуретиков, не сообщалось, вероятно, из-за особого механизма действия толваптана. Это потенциальное преимущество может дать толваптану уникальное преимущество при комбинированной диуретической терапии в условиях, когда невозможно рутинно проводить мониторинг электролитов, или у пациентов с частыми аритмическими явлениями.

Методы:

Все пациенты предоставят информированное согласие до регистрации. Все пациенты будут рандомизированы в соотношении 1:1:1 с использованием электронного инструмента рандомизации, встроенного в REDCAP. Все пациенты будут начинать с ограничения жидкости 2 л/день и ограничения натрия 2 г/день. Решения относительно начала, титрования или отмены стандартных препаратов для лечения сердечной недостаточности (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина, антагонисты альдостерона, бета-блокаторы, дигоксин, гидралазин, нитраты) остаются на усмотрение лечащего врача. Пациенты будут рандомизированы для либо внутривенного введения 500 мг хлоротиазида в/в Q12H + пероральная капсула плацебо Q12H, либо внутривенная инфузия плацебо Q12H + капсула, содержащая либо пероральный метолазон 5 мг перорально Q12H, либо пероральный толваптан 30 мг один раз в день и капсула плацебо в вечерней дозе. (Относительная эффективность: метолазон в 100 раз более эффективен, чем хлоротиазид). Все восполнение электролитов, титрование дозы петлевого диуретика и сопутствующая терапия для усиления диуреза, если это необходимо, будут использоваться по усмотрению поставщика.

Чтобы предотвратить смешанную гетерогенность в подходе к лечению диуретиками, для петлевых диуретиков будет использоваться поэтапный алгоритм лечения, аналогичный исследованию CARRESS-HF, как для начальных доз, так и для последующих изменений доз, а также для сопутствующих инотропов и вазодилататоров. При регистрации необходимо заказать минимальную эквивалентную дозу фуросемида 580 мг/24 часа (100 мг внутривенно болюсно + 20 мг/час скорость инфузии).

Исходы Первичным исходом будет 48-часовое изменение массы тела на весах (кг) по сравнению с включением в группу метолазона, внутривенного хлоротиазида и толваптана с использованием группы метолазона в качестве группы сравнения для всех других групп.

Вторичные результаты с использованием метолазона в качестве группы сравнения для каждого из них будут следующими:

• Чистый диурез за 48 часов (мл)
• среднее изменение креатинина сыворотки, азота мочевины крови и рСКФ через 24 часа, 48 часов и при выписке из больницы
• среднее изменение диуретической эффективности через 24 и 48 часов по сравнению с исходным значением при включении в исследование
• среднее изменение уровня калия в сыворотке через 24 и 48 часов по сравнению с исходным значением при включении в исследование
• среднее изменение уровня натрия в сыворотке через 24 часа, 48 часов и при выписке от исходного значения при включении в исследование
• кумулятивная доза калия (мЭкв) и магния (г), введенных через 24 и 48 часов
• частота тяжелой гипокалиемии
• необходимость эскалации терапии петлевыми диуретиками, направленной на исследование, через 24 и 48 часов
• добавление вазоактивных или инотропных препаратов через 24 и 48 часов
• Неэффективность лечения (определение ниже)
• Оценка застоя пациента по визуальной аналоговой шкале на исходном уровне, через 24 и 48 часов
• новые сердечные аритмии (предсердные и желудочковые) в течение периода исследования
• прием инотропной терапии, допамина или нитроглицерина; необходимость ультрафильтрации или гемодиализа во время индексной госпитализации
• госпитальная смертность
• фармакоэкономический анализ прямых затрат в каждой группе, включая стоимость: исследуемого препарата, дополнительного неиспытательного протокола, стоимость лабораторного анализа, связанного с мониторингом электролитов, лечение побочных эффектов, связанных с исследуемым препаратом (аритмии, гипотензия, восполнение электролитов), эскалацию контура дозы диуретической терапии, добавление дополнительных методов лечения субоптимального диуреза (инотропная терапия, сосудорасширяющие средства) и новое начало заместительной почечной терапии (гемодиализ или ультрафильтрация).

Определения исследования

• Диурез: общий объем мочи (мл) с момента включения в исследование до 48 часов.
• Гипокалиемия: уровень калия в сыворотке < 3,5 мэкв/л.
• Тяжелая гипокалиемия: уровень калия в сыворотке < 3,0 мэкв/л.
• Гипонатриемия: уровень натрия в сыворотке крови < 135 мэкв/л.
• Тяжелая гипонатриемия: уровень натрия в сыворотке < 130 мэкв/л и снижение на 5 мэкв/л или более по сравнению с уровнем натрия в сыворотке при зачислении.
• Гиперкоррекция уровня натрия в сыворотке: повышение уровня натрия в сыворотке по сравнению с исходным уровнем на >12 мэкв/л за 24 часа, увеличение >8 мэкв/л за 12 часов или внутривенное введение жидкости из-за симптомов гиперкоррекции уровня натрия в сыворотке независимо от численного повышения
• Гипомагниемия: уровень магния в сыворотке < 2 мЭкв/л
• Диуретическая эффективность = 24-часовой диурез / 24-часовой эквивалент Лазикса в миллиграммах.
• Вес: вес в положении стоя на тех же весах, которые используются для измерения исходного веса.
• Новая предсердная аритмия: «новый» диагноз предсердной аритмии (включая мерцательную аритмию, трепетание предсердий, эктопическую предсердную тахикардию) длительностью > 30 секунд ИЛИ любая предсердная аритмия, вызывающая гемодинамическую нестабильность (САД < 60 и требующая вмешательства)
• Новая желудочковая аритмия: желудочковая тахикардия продолжительностью более 30 секунд или частая неустойчивая ЖТ, вызывающая гемодинамическую нестабильность с САД < 60 мм рт. ст., требующая вмешательства, или > 1 внутрисердечная дефибрилляция или шок от внешней дефибрилляции сердца, или фибрилляция желудочков, требующая дефибрилляции
• Гипотензия: САД < 85 при 2 повторных измерениях в течение 30 минут или продолжительностью не менее 30 минут или симптоматическая гипотензия, требующая клинического вмешательства (определяемого как вазопрессорная поддержка, внутривенное болюсное введение жидкости или назначение инотропов)
• Неэффективность лечения: пациенты, нуждающиеся в дополнительных неисследуемых диуретиках (дозы спиронолактона >75 мг/день, эплеренон >75 мг/день, неисследуемые тиазиды (в дозе метолазона 2,5 мг или большей эквивалентности) или петлевые диуретики, или системный ацетазоламид (в качестве диуретика). показания), триамтерен или амилоридная терапия) в любое время в течение 48-часового периода рандомизации. Эти пациенты будут считаться неудачными в лечении с целью анализа первичной конечной точки и всех вторичных конечных точек.
• Пациенты, которым кардиолог добавляет инотропные или сосудорасширяющие препараты, не будут считаться неудачными в лечении. Пациенты, которым требуется усиление режима петлевых диуретиков, также не будут считаться неудачниками лечения.
• Затраты на лекарства будут определяться как средняя оптовая цена, указанная в Красной книге, на момент проведения испытания, чтобы уменьшить разницу в ценах между учреждениями и повысить внешнюю достоверность анализа.

Статистический анализ Исследователи сотрудничали с отделом биостатистики Медицинского центра Университета Вандербильта, чтобы использовать лучшие статистические методы, которые позволяют сделать исследование реалистичным и достижимым. Расчет мощности затруднен из-за отсутствия проспективных исследований, сравнивающих комбинированную диуретическую терапию, и многочисленных недостатков методов этих предыдущих исследований. Исследователи будут использовать изменение веса в качестве основного результата, потому что изменение веса использовалось в качестве основного результата эффективности в знаковых исследованиях диуретиков при сердечной недостаточности (CARRESS-HF) и имеет меньшее стандартное отклонение, чем чистый диурез. В предыдущих исследованиях стандартное отклонение изменения потери веса между группами варьировалось в пределах приблизительно 1,6 кг. Если минимальная клинически значимая разница в экспериментальных и контрольных средних значениях составляет 1,5 кг, исследователи смогут отвергнуть нулевую гипотезу о том, что средние популяционные значения экспериментальной и контрольной групп равны с мощностью 82,3%. Вероятность ошибки первого рода, связанная с этой проверкой этой нулевой гипотезы, составляет 0,05. Исследователи будут использовать одномерный анализ ранговой суммы Уилкоксона, направленный на лечение, для независимой непрерывной переменной первичного исхода с использованием метолазона в качестве группы сравнения как для внутривенного хлоротиазида, так и для перорального толваптана. Исследователи также проведут анализ первичного исхода с поправкой на многофакторную линейную модель, чтобы скорректировать исходный вес и режим петлевых диуретиков.