이뇨제 저항성 비대상성 심부전 환자에서 경구 또는 정맥 내 Thiazides와 Tolvaptan의 비교

배경:

연구자들은 루프 이뇨제 저항성을 나타내는 비대상성 심부전 환자에서 이뇨제 효능을 회복하기 위한 최적의 요법을 평가하는 것을 목표로 합니다. 현재 권장되는 요법의 효능, 비용 및 부작용을 비교하고 새로운 이뇨제 조합을 테스트함으로써 조사관은 이 임상적 문제와 관련하여 존재하는 데이터 부족을 증가시킬 것입니다.

현재 심부전 가이드라인은 루프 이뇨제 내성을 극복하기 위한 전략으로 루프 이뇨 요법에 경구용 메톨라존 또는 정맥 내 클로로티아지드를 나열한 티아지드 이뇨제를 추가할 것을 권장합니다. 동등한 복용량에서 이 두 치료법은 비용면에서 250배 차이가 납니다. 현재까지 일반적으로 사용되는 이 두 가지 치료법의 효능을 비교한 전향적 임상시험은 없습니다.

경구 바소프레신 ​​2 수용체 길항제인 톨밥탄은 루프 이뇨제와 병용 시 이뇨 효능을 회복시킬 수 있습니다. 이 조합의 안전성은 EVEREST 시험에서 확립되었지만 tolvaptan은 루프 이뇨제 내성을 회복하기 위한 조합 요법으로서 제한된 용량으로 공식적으로 연구되었습니다. 저칼륨혈증은 티아지드와 루프 이뇨제를 병용할 때 흔히 나타나는 부작용으로, 이미 위험이 높은 집단에서 심방 및 심실 부정맥의 위험을 증가시킵니다. 톨밥탄과 루프 이뇨제의 병용 시 저칼륨혈증은 보고되지 않았으며, 이는 톨밥탄의 독특한 작용 기전으로 인한 것 같습니다. 이 잠재적 이점은 전해질 모니터링을 일상적으로 수행할 수 없는 환경이나 빈번한 부정맥 사건이 있는 환자에서 이뇨제 병용 요법에 대한 tolvaptan 고유의 이점을 제공할 수 있습니다.

행동 양식:

모든 환자는 등록 전에 정보에 입각한 동의를 제공합니다. 모든 환자는 REDCAP에 내장된 전자 무작위 도구를 사용하여 1:1:1 방식으로 무작위 배정됩니다. 모든 환자는 2L/일 수분 제한 및 2g/일 나트륨 제한으로 시작됩니다. 표준 심부전 약물(안지오텐신 전환 효소 억제제, 안지오텐신 수용체 차단제, 알도스테론 길항제, 베타 차단제, 디곡신, 하이드랄라진, 질산염)의 시작, 적정 또는 중단에 관한 결정은 담당 의사의 재량에 맡겨집니다. 환자는 무작위로 정맥 클로로티아지드 500mg IV Q12H + 경구 위약 캡슐 Q12H 또는 정맥 위약 주입 Q12H + 경구 메톨라존 5mg PO Q12H 또는 경구 톨밥탄 30mg 1일 1회 및 위약 캡슐을 저녁 용량으로 포함하는 캡슐에 무작위 배정됩니다. (상대 효능: 클로로티아지드보다 100배 더 강력한 메톨라존) 모든 전해질 보충, 루프 이뇨제 용량 적정 및 필요한 경우 이뇨를 강화하기 위한 병용 요법은 제공자의 재량에 따라 활용됩니다.

이뇨제 치료 접근법에서 혼란스러운 이질성을 방지하기 위해 CARRESS-HF 시험과 유사한 단계적 관리 알고리즘이 루프 이뇨제, 초기 용량 및 후속 용량 변경 모두와 수반되는 수축 촉진제 및 혈관 확장제에 활용됩니다. 580mg/24시간(100mg IV 볼루스 + 20mg/시간 주입 속도)의 최소 푸로세마이드 등가 용량은 등록 시 주문해야 합니다.

결과 1차 결과는 다른 모든 그룹에 대한 비교군으로 메톨라존 그룹을 사용하여 메톨라존, 정맥 내 클로로티아지드 및 톨밥탄 팔 사이의 등록으로부터 48시간 체중 변화(kg)입니다.

메톨라존을 각각에 대한 비교군으로 사용하는 이차 결과는 다음과 같습니다.

• 48시간 순 소변 배출량(mls)
• 24시간, 48시간 및 퇴원 시 혈청 크레아티닌, 혈액 요소 질소 및 eGFR의 평균 변화
• 등록 시 기준치로부터 24시간 및 48시간에 이뇨 효율의 평균 변화
• 등록 시 기준선 값에서 24시간 및 48시간에 혈청 칼륨의 평균 변화
• 등록 시 기준치에서 24시간, 48시간 및 퇴원 시 혈청 나트륨의 평균 변화
• 24시간 및 48시간에 투여된 칼륨(mEq) 및 마그네슘(g) 보충의 누적 용량
• 심한 저칼륨혈증 발생
• 24시간 및 48시간에 연구 지향적 루프 이뇨 요법의 단계적 확대 필요
• 24시간 및 48시간에 혈관작용제 또는 수축촉진제 추가
• 치료 실패(아래 정의)
• 기준선, 24시간 및 48시간에서 환자 점수 혼잡 시각적 아날로그 척도 점수
• 연구 기간 동안 새로운 심장 부정맥(심방 및 심실)
• 근수축 요법, 도파민 또는 니트로글리세린의 수령; 인덱스 입원 중 한외 여과 또는 혈액 투석 요구 사항
• 병원 내 사망률
• 다음 비용을 포함한 각 부문의 직접 비용에 대한 약물경제학적 분석: 연구 약물, 추가적인 비임상 프로토콜 전해질 모니터링과 관련된 실험실 분석 비용, 연구 약물 관련 부작용(부정맥, 저혈압, 전해질 고갈) 치료, 루프 확대 이뇨 요법 용량, 최적이 아닌 이뇨에 대한 추가 요법 추가(수축 요법, 혈관 확장제), 신대체 요법(혈액 투석 또는 한외여과)의 새로운 시작.

연구 정의

• 소변 배출량: 연구 등록 시점부터 48시간까지의 총 소변량(ml)
• 저칼륨혈증: 혈청 칼륨 값 < 3.5mEq/L
• 중증 저칼륨혈증: 혈청 칼륨 값 < 3.0mEq/L
• 저나트륨혈증: 혈청 나트륨 값 < 135mEq/L
• 중증 저나트륨혈증: 혈청 나트륨 값 < 130mEq/L 및 등록 혈청 나트륨에서 5mEq/L 이상 감소
• 혈청 나트륨 과교정: 혈청 나트륨이 기준선에서 24시간에 >12mEq/L 증가, 12시간에 >8mEq/L 증가 또는 수치 상승과 관계없이 혈청 나트륨의 과교정 증상으로 정맥 수액 투여
• 저마그네슘혈증 : 혈청 마그네슘 값 < 2mEq/L
• 이뇨 효율 = 24시간 소변 배출량/ 24시간 Lasix 상당량(밀리그램)
• 체중: 기본 체중 측정에 사용된 것과 동일한 저울에 서 있는 체중
• 새로운 심방 부정맥: > 30초 동안 지속되는 심방 부정맥(심방 세동, 심방 조동, 이소성 심방 빈맥 포함)의 "새로운" 진단 또는 혈역학적 불안정성을 유발하는 모든 심방 부정맥(MAP < 60 및 개입 필요)
• 신규 심실성 부정맥: 30초 이상 지속되는 심실 빈맥 또는 개입이 필요한 MAP < 60 mmHg 또는 > 1 심장 내 제세동 또는 외부 심장 제세동 쇼크 또는 제세동이 필요한 심실 세동으로 혈역학적 불안정성을 유발하는 빈번한 비지속성 VT
• 저혈압: 30분 이내 또는 최소 30분 동안 지속되는 2회 반복 측정의 경우 SBP < 85 또는 임상 개입을 필요로 하는 증상성 저혈압(혈압 보조제, 정맥 유체 볼루스 또는 수축 촉진제의 시작으로 정의됨)
• 치료 실패: 추가적인 비연구 이뇨제(spironolactone 용량 >75mg/일, eplerenone >75mg/일, 비연구 티아지드(metolazone 2.5mg 이상의 용량으로) 또는 루프 이뇨제 또는 전신 아세타졸아미드(이뇨제에 대한 적응증), 트리암테렌 또는 아밀로라이드 요법) 48시간 무작위화 기간 동안 언제든지. 이들 환자는 1차 종점 및 모든 2차 종점의 분석 목적상 치료 실패로 간주될 것이다.
• 심장 전문의가 강심제 또는 혈관 확장제를 추가한 환자는 치료 실패로 간주되지 않습니다. 루프 이뇨 요법의 증가가 필요한 환자도 치료 실패로 간주되지 않습니다.
• 약물 비용은 기관 간 가격 차이를 줄이고 분석의 외부 유효성을 향상시키기 위해 시험 당시 Redbook 평균 도매 가격으로 정의됩니다.

통계 분석 연구자들은 Vanderbilt University Medical Center의 생물통계학과와 협력하여 연구가 현실적이고 달성 가능하도록 하는 최상의 통계 방법을 사용했습니다. 검정력 계산은 이뇨제 병용 요법을 비교하는 전향적 임상시험의 부족과 이러한 이전 연구 방법의 수많은 결함으로 인해 어렵습니다. 조사자들은 체중 변화가 획기적인 심부전 이뇨제 시험(CARRESS-HF)에서 주요 효능 결과로 활용되었고 순 소변 배출량보다 표준 편차가 적기 때문에 체중 변화를 주요 결과로 활용할 것입니다. 이전 연구에서 그룹 간의 체중 감소 변화의 표준 편차는 대략 1.6kg의 값으로 다양했습니다. 실험군과 대조군의 임상적으로 유의미한 최소 차이가 1.5kg이라면 연구자들은 실험군과 대조군의 모집단 평균이 82.3% 검정력으로 같다는 귀무가설을 기각할 수 있을 것이다. 이 귀무 가설 검정과 관련된 제1종 오류 확률은 0.05입니다. 조사관은 정맥 내 클로로티아지드 및 경구 톨밥탄 모두에 대한 비교 그룹으로 메톨라존을 사용하여 독립적인 연속 1차 결과 변수에 대한 단변량 Wilcoxon 순위 합계 분석을 활용할 것입니다. 조사관은 또한 기본 체중 및 루프 이뇨 요법을 수정하기 위해 1차 결과의 다변량 선형 모델 조정 분석을 수행할 것입니다.