Sammenligning af orale eller intravenøse thiazider vs tolvaptan ved diuretikaresistent dekompenseret hjertesvigt

Baggrund:

Efterforskerne sigter mod at evaluere det optimale regime til at genoprette diuretisk effekt hos patienter med dekompenseret hjertesvigt, der viser loop-diuretikaresistens, for hvilke retningslinjebaserede anbefalinger er svage sekundære til mangel på evidens. Ved at sammenligne effektiviteten, omkostningerne og de negative virkninger af aktuelt anbefalede behandlinger og teste en ny diuretikakombination, vil efterforskerne øge den mangel på data, der eksisterer vedrørende denne kliniske udfordring.

De nuværende retningslinjer for hjertesvigt anbefaler tilføjelse af et thiaziddiuretikum, som angiver enten oralt metolazon eller intravenøst ​​chlorthiazid, til loop-diuretikabehandling som strategi til at overvinde loop-diuretikaresistens. Ved ækvipotente doser adskiller disse to terapier sig 250 gange i pris. Til dato har ingen prospektiv undersøgelse sammenlignet effektiviteten af ​​disse to almindeligt anvendte terapier.

Tolvaptan, en oral vasopressin 2-receptorantagonist, kunne genoprette diuretisk effekt, når det bruges i kombination med loop-diuretika. Mens sikkerheden ved denne kombination er blevet fastslået i EVEREST-forsøgene, er tolvaptan formelt blevet undersøgt i en begrænset kapacitet som kombinationsbehandling for at genoprette loop-diuretikaresistens. Hypokaliæmi er en almindelig bivirkning ved at kombinere et thiazid og loop-diuretikum, hvilket øger risikoen for atrielle og ventrikulære arytmier i en population, der allerede er i høj risiko. Hypokalæmi som ikke er blevet rapporteret med kombinationen af ​​tolvaptan og loop-diuretika, sandsynligvis på grund af tolvaptans karakteristiske virkningsmekanisme. Denne potentielle fordel kunne give tolvaptan en unik fordel for kombinationsbehandling med diuretika i miljøer, hvor elektrolytmonitorering ikke kan udføres rutinemæssigt, eller hos patienter med hyppige arytmiske hændelser.

Metoder:

Alle patienter vil give informeret samtykke inden tilmelding. Alle patienter vil blive randomiseret på en 1:1:1 måde ved hjælp af et elektronisk randomiseringsværktøj indlejret i REDCAP. Alle patienter vil blive startet med en væskerestriktion på 2 l/dag og en natriumrestriktion på 2 g/dag. Beslutninger vedrørende initiering, titrering eller afbrydelse af standardmedicin for hjertesvigt (angiotensinkonverterende enzymhæmmere, angiotensinreceptorblokkere, aldosteronantagonister, betablokkere, digoxin, hydralazin, nitrater) overlades til de behandlende lægers skøn. Patienterne vil blive randomiseret til enten intravenøs chlorthiazid 500 mg IV Q12H + en oral placebokapsel Q12H eller intravenøs placeboinfusion Q12H + en kapsel indeholdende enten oral metolazon 5 mg PO Q12H eller oral tolvaptan 30 mg en gang dagligt og placebo-dosis om aftenen. (Relativ styrke: Metolazon 100 gange kraftigere end chlorthiazid) Al elektrolytrepletion, løkkediuretikadosistitrering og samtidige behandlinger for at øge diurese, hvis det er nødvendigt, vil blive brugt efter udbyderens skøn.

For at forhindre forvirrende heterogenitet i diuretikabehandlingstilgangen, vil en stepped plejealgoritme svarende til CARRESS-HF-studiet blive brugt til loop-diuretika, både initialdoser og efterfølgende dosisændringer og til samtidige inotrope og vasodilatorer. En mindste furosemidækvivalent dosis på 580 mg/24 timer (100 mg IV bolus + 20 mg/time infusionshastighed) skal bestilles ved tilmelding.

Resultater Det primære resultat vil være 48-timers stående vægtændring (kg) fra optagelse i metolazon-, intravenøs chlorthiazid- og tolvaptan-arme, idet metolazongruppen anvendes som sammenligningsgruppen for alle andre grupper.

Sekundære resultater, ved at bruge metolazon som sammenligningsgruppen for hver, vil være:

• 48 timers netto urinproduktion (mls)
• gennemsnitlig ændring i serumkreatinin, blodurinstofnitrogen og eGFR efter 24 timer, 48 timer og ved udskrivelse fra hospitalet
• gennemsnitlig ændring i diuretisk effektivitet efter 24 og 48 timer fra basislinjeværdien ved indskrivning
• gennemsnitlig ændring i serumkalium efter 24 og 48 timer fra baselineværdien ved indskrivning
• gennemsnitlig ændring i serumnatrium efter 24 timer, 48 timer og ved udskrivning fra baselineværdien ved indskrivning
• kumulativ dosis af kalium (mEq) og magnesium (g) tilskud administreret efter 24 og 48 timer
• forekomst af alvorlig hypokaliæmi
• behov for eskalering i undersøgelsesrettet loop-diuretikabehandling efter 24 og 48 timer
• tilsætning af vasoaktiv eller inotrop medicin efter 24 og 48 timer
• Behandlingssvigt (definition nedenfor)
• Patient-scoret overbelastning visuel analog skala score ved baseline, 24 og 48 timer
• nye hjertearytmier (atrielle og ventrikulære) i løbet af undersøgelsesperioden
• modtagelse af inotropisk terapi, dopamin eller nitroglycerin; krav om ultrafiltrering eller hæmodialyse under indeks hospitalsindlæggelse
• dødelighed på hospitalet
• farmakoøkonomisk analyse af de direkte omkostninger i hver arm, herunder omkostningerne til: undersøgelsesmedicin, yderligere laboratorieanalyseomkostninger uden for forsøgsprotokol relateret til overvågning af elektrolytter, behandling af undersøgelsesmedicinrelaterede bivirkninger (arytmier, hypotension, elektrolytrepletion), eskalering af loop diuretiske terapidoser, tilføjelse af yderligere terapier til suboptimal diurese (inotrop terapi, vasodilatorer) og ny initiering af nyreerstatningsterapier (hæmodialyse eller ultrafiltrering).

Undersøgelsesdefinitioner

• Urinproduktion: Samlet urinvolumen (ml) fra tidspunktet for studieindskrivning til 48 timer
• Hypokaliæmi: Serumkaliumværdi < 3,5mEq/L
• Alvorlig hypokaliæmi: Serumkaliumværdi < 3,0mEq/L
• Hyponatriæmi: Serumnatriumværdi < 135mEq/L
• Alvorlig hyponatriæmi: Serumnatriumværdi < 130mEq/L og et fald på 5mEq/L eller mere fra registreringsserumnatrium
• Overkorrektion af serumnatrium: stigning i serumnatrium fra baseline med >12 mEq/L på 24 timer, stigning i >8mEq/L på 12 timer eller modtagelse af intravenøs væske på grund af symptomer på overkorrektion af serumnatrium uanset den numeriske stigning
• Hypomagnesiæmi: Serummagnesiumværdi < 2mEq/L
• Diuretisk effektivitet = 24 timers urinproduktion/ 24 timers Lasix-ækvivalenter i milligram
• Vægt: Stående vægt på samme skala som brugt til baseline vægtmåling
• Ny atriel arytmi: En "ny" diagnose af atriearytmi (inkluderer atrieflimren, atrieflimren, ektopisk atriel takykardi), der varer > 30 sekunder ELLER enhver atriel arytmi, som forårsager hæmodynamisk ustabilitet (MAP < 60 og kræver intervention)
• Ny ventrikulær arytmi: Ventrikulær takykardi, der varer længere end 30 sekunder, eller hyppig ikke-vedvarende VT, der forårsager hæmodynamisk ustabilitet med MAP < 60 mmHg, der kræver intervention eller > 1 intra-kardial defibrillering eller ekstern hjertedefibrillering shock eller ventrikulær defibrillering
• Hypotension: SBP < 85 for 2 gentagne målinger inden for 30 minutter eller varer mindst 30 minutter eller symptomatisk hypotension, der nødvendiggør klinisk intervention (defineret som vasopressorstøtte, intravenøs væskebolus eller initiering af inotroper)
• Behandlingssvigt: Patienter, der har behov for yderligere diuretikum uden for undersøgelsen (spironolactondoser >75 mg/dag, eplerenon > 75 mg/dag, thiazider uden for undersøgelsen (i en dosis af metolazon 2,5 mg eller større ækvivalens) eller loop-diuretika eller systemisk acetazolamid (til diuretikum). indikation), triamteren- eller amiloridbehandling) på et hvilket som helst tidspunkt i løbet af den 48-timers randomiseringsperiode. Disse patienter vil blive betragtet som behandlingsfejl med henblik på analyse af det primære endepunkt og alle sekundære endepunkter.
• Patienter, hvis kardiolog tilføjer inotrope eller vasodilaterende medicin, vil ikke blive betragtet som behandlingssvigt. Patienter, der kræver en stigning i loop-diuretika-regimet, vil heller ikke blive betragtet som behandlingssvigt.
• Medicinomkostninger vil blive defineret som Redbooks gennemsnitlige engrospris på tidspunktet for forsøget for at reducere interinstitutionelle prisforskelle og forbedre analysens eksterne validitet.

Statistisk analyse Efterforskerne har samarbejdet med Institut for Biostatistik ved Vanderbilt University Medical Center for at anvende de bedste statistiske metoder, der gør det muligt for undersøgelsen at være realistisk og opnåelig. Effektberegninger er vanskelige på grund af manglen på prospektive forsøg, der sammenligner kombinationsbehandling med diuretika og de mange fejl i metoderne i disse tidligere undersøgelser. Forskerne vil bruge ændring i vægt som det primære resultat, fordi vægtændring er blevet brugt som et primært effektresultat i skelsættende hjertesvigt-diuretikaforsøg (CARRESS-HF) og har mindre standardafvigelse end netto urinproduktion. I tidligere undersøgelser varierede standardafvigelsen for vægttabsændringer mellem grupper med en omtrentlig værdi på 1,6 kg. Hvis den mindste klinisk betydningsfulde forskel i forsøgs- og kontrolmidlerne er 1,5 kg, vil efterforskerne være i stand til at afvise nulhypotesen om, at populationsmiddelværdierne for forsøgs- og kontrolgrupperne er lig med 82,3 % effekt. Type I fejlsandsynligheden forbundet med denne test af denne nulhypotese er 0,05. Undersøgerne vil anvende en intention-to-treat univariat Wilcoxon-rangsumsanalyse for den uafhængige kontinuerlige primære resultatvariabel ved at bruge metolazon som sammenligningsgruppen for både intravenøst ​​chlorthiazid og oral tolvaptan. Forskerne vil også udføre en multivariat lineær model justeret analyse af det primære resultat for at korrigere for baselinevægt og loop-diuretikum.