Oraalisten tai suonensisäisten tiatsidien ja tolvaptaanin vertailu diureetteille resistentissä dekompensoituneessa sydämen vajaatoiminnassa

Tausta:

Tutkijat pyrkivät arvioimaan optimaalisen hoito-ohjelman diureettitehokkuuden palauttamiseksi potilaille, joilla on dekompensoitunut sydämen vajaatoiminta ja joilla on silmukkadiureettiresistenssi. Ohjeisiin perustuvat suositukset ovat heikkoja todisteiden puutteen vuoksi. Vertaamalla tällä hetkellä suositeltujen hoitojen tehokkuutta, kustannuksia ja haittavaikutuksia ja testaamalla uutta diureettiyhdistelmää tutkijat lisäävät tätä kliinistä haastetta koskevien tietojen puutetta.

Nykyiset sydämen vajaatoimintaa koskevat ohjeet suosittelevat tiatsididiureetin lisäämistä, jossa luetellaan joko oraalinen metolatsoni tai suonensisäinen klooritiatsidi, silmukkadiureettihoitoon strategiana silmukkadiureettiresistenssin voittamiseksi. Ekvipotenteilla annoksilla näiden kahden hoidon kustannukset eroavat 250-kertaisesti. Tähän mennessä yhdessäkään tulevassa tutkimuksessa ei ole verrattu näiden kahden yleisesti käytetyn hoidon tehokkuutta.

Tolvaptaani, oraalinen vasopressiini 2 -reseptorin antagonisti, voi palauttaa diureettisen tehon, kun sitä käytetään yhdessä loop-diureettien kanssa. Vaikka tämän yhdistelmän turvallisuus on osoitettu EVEREST-tutkimuksissa, tolvaptaania on virallisesti tutkittu rajoitetusti yhdistelmähoitona silmukan diureettiresistenssin palauttamiseksi. Hypokalemia on tiatsidi- ja loop-diureetin yhdistämisen yleinen haittavaikutus, mikä lisää eteis- ja kammiorytmihäiriöiden riskiä väestössä, jolla on jo korkea riski. Hypokalemiaa ei ole raportoitu käytettäessä tolvaptaanin ja loop-diureettien yhdistelmää, mikä johtuu todennäköisesti tolvaptaanin ominaisesta vaikutusmekanismista. Tämä mahdollinen hyöty voisi tarjota tolvaptaanille ainutlaatuisen edun yhdistelmädiureettihoidossa ympäristöissä, joissa elektrolyyttipitoisuutta ei voida seurata rutiininomaisesti, tai potilailla, joilla on usein rytmihäiriöitä.

Menetelmät:

Kaikki potilaat antavat tietoisen suostumuksen ennen ilmoittautumista. Kaikki potilaat satunnaistetaan suhteessa 1:1:1 käyttämällä REDCAP:iin upotettua sähköistä satunnaistustyökalua. Kaikille potilaille aloitetaan 2 l/vrk nesterajoitus ja 2 g/vrk natriumrajoitus. Tavallisten sydämen vajaatoimintalääkkeiden (angiotensiiniä konvertoivan entsyymin estäjät, angiotensiinireseptorin salpaajat, aldosteronin antagonistit, beetasalpaajat, digoksiini, hydralatsiini, nitraatit) aloittamista, titrausta tai lopettamista koskevat päätökset jätetään hoitavien lääkäreiden harkintaan. Potilaat satunnaistetaan saamaan joko suonensisäistä klooritiatsidia 500 mg IV Q12H + oraalinen lumelääkekapseli Q12H tai suonensisäinen lumelääkeinfuusio Q12H + kapseli, joka sisältää joko oraalista metolatsonia 5 mg PO Q12H tai oraalista tolvaptaania 30 mg kerran vuorokaudessa ja lumekapseli ilta-annoksena. (Suhteellinen teho: Metolazone 100 kertaa tehokkaampi kuin klooritiatsidi) Kaikkia elektrolyyttitasoja, loop-diureettiannoksen titrausta ja samanaikaisia ​​diureesia tehostavia hoitoja käytetään tarvittaessa palveluntarjoajan harkinnan mukaan.

Diureettihoidon lähestymistavan hämmentävän heterogeenisyyden estämiseksi käytetään CARRESS-HF-tutkimuksen kaltaista vaiheittaista hoitoalgoritmia silmukkadiureetteille, sekä aloitusannoksille että myöhemmille annosmuutoksille sekä samanaikaisille inotroopeille ja verisuonia laajentaville lääkkeille. Ilmoittautumisen yhteydessä tulee tilata furosemidin minimiannos 580 mg/24 tuntia (100 mg IV bolus + 20 mg/h infuusionopeus).

Tulokset Ensisijainen tulos on 48 tunnin seisova painonmuutos (kg) ilmoittautumisesta metolatsonia, suonensisäistä klooritiatsidia ja tolvaptaania saaneiden ryhmien kesken käyttäen metolatsoniryhmää vertailuryhmänä kaikille muille ryhmille.

Toissijaiset tulokset, kun metolatsonia käytetään kunkin vertailuryhmänä, ovat:

• 48 tunnin nettovirtsan eritys (ml)
• seerumin kreatiniinin, veren ureatypen ja eGFR:n keskimääräinen muutos 24 tunnin, 48 tunnin ja sairaalasta poistumisen jälkeen
• diureettitehokkuuden keskimääräinen muutos 24 ja 48 tunnin kohdalla lähtötilanteesta rekisteröinnin yhteydessä
• seerumin kaliumpitoisuuden keskimääräinen muutos 24 ja 48 tunnin kohdalla lähtötilanteesta rekisteröinnin yhteydessä
• seerumin natriumin keskimääräinen muutos 24 tunnin ja 48 tunnin kohdalla ja poistumisen yhteydessä lähtötasosta rekisteröinnin yhteydessä
• kumulatiivinen kalium- (mEq)- ja magnesiumlisäannos (g) annettuna 24 ja 48 tunnin kohdalla
• vaikean hypokalemian ilmaantuvuus
• tutkimukseen kohdistetun loop-diureettihoidon eskaloinnin tarve 24 ja 48 tunnin kohdalla
• vasoaktiivisen tai inotrooppisen lääkkeen lisääminen 24 ja 48 tunnin kohdalla
• Hoidon epäonnistuminen (määritelmä alla)
• Potilaan pisteytetty kongestion visuaalinen analoginen asteikon pistemäärä lähtötilanteessa, 24 ja 48 tuntia
• uusia sydämen rytmihäiriöitä (eteinen ja kammio) tutkimusjakson aikana
• inotrooppisen hoidon, dopamiinin tai nitroglyseriinin saaminen; ultrasuodatuksen tai hemodialyysin tarve indeksisairaalahoidon aikana
• sairaalakuolleisuus
• kunkin haaran välittömien kustannusten farmakoekonominen analyysi, mukaan lukien seuraavat kustannukset: tutkimuslääkitys, elektrolyyttien seurantaan liittyvät ei-tutkimusprotokollan laboratorioanalyysikustannukset, tutkimuslääkkeisiin liittyvien haittavaikutusten hoito (rytmihäiriöt, hypotensio, elektrolyyttitasapaino), silmukan eskaloituminen diureettihoitoannokset, lisähoitojen lisääminen suboptimaalista diureesia varten (inotrooppinen hoito, vasodilataattorit) ja uusi munuaiskorvaushoitojen aloitus (hemodialyysi tai ultrasuodatus).

Tutkimusmääritelmät

• Virtsan eritys: Virtsan kokonaistilavuus (ml) tutkimukseen ilmoittautumisesta 48 tuntiin
• Hypokalemia: Seerumin kaliumarvo < 3,5 mEq/l
• Vaikea hypokalemia: Seerumin kaliumarvo < 3,0 mEq/l
• Hyponatremia: Seerumin natriumarvo < 135 mEq/l
• Vaikea hyponatremia: Seerumin natriumarvo < 130 mEq/l ja vähintään 5 mEq/l lasku seerumin natriumarvosta
• Seerumin natriumin ylikorjaus: seerumin natriumin nousu lähtötasosta > 12 mEq/l 24 tunnissa, nousu > 8 mEq/l 12 tunnissa tai suonensisäisten nesteiden saanti seerumin natriumin ylikorjauksen oireiden vuoksi riippumatta numeerisesta noususta
• Hypomagnesemia: Seerumin magnesiumarvo < 2mEq/l
• Diureettinen teho = 24 tunnin virtsan eritys / 24 tunnin Lasix-ekvivalentti milligrammoina
• Paino: Seisomapaino samassa asteikossa kuin peruspainon mittauksessa
• Uusi eteisen rytmihäiriö: "uusi" diagnoosi eteisrytmistä (mukaan lukien eteisvärinä, eteislepatus, kohdunulkoinen eteistakykardia), joka kestää yli 30 sekuntia TAI mikä tahansa eteisrytmi, joka aiheuttaa hemodynaamista epävakautta (MAP < 60 ja vaatii interventiota)
• Uusi kammioarytmia: Kammiotakykardia, joka kestää yli 30 sekuntia, tai toistuva jatkumaton VT, joka aiheuttaa hemodynaamista epävakautta MAP:n ollessa < 60 mmHg, joka vaatii interventiota tai > 1 sydämensisäinen defibrillaatio tai ulkoinen sydämen defibrillaatioshokki tai kammiovärinä, joka vaatii defibrillaatiota
• Hypotensio: SBP < 85 kahdessa toistuvassa mittauksessa 30 minuutin sisällä tai vähintään 30 minuutin ajan tai oireinen hypotensio, joka vaatii kliinistä hoitoa (määritelty vasopressorin tukemiseksi, suonensisäisiksi nesteboluksiksi tai inotrooppien aloittamiseksi)
• Hoidon epäonnistuminen: Potilaat, jotka tarvitsevat lisädiureetteja (spironolaktoniannokset > 75 mg/vrk, eplerenoni > 75 mg/vrk, ei-tutkimuksessa käytetyt tiatsidit (metolatsonin annoksella 2,5 mg tai sitä suurempi) tai loop-diureetteja tai systeemistä diaureettia indikaatio), triamtereeni- tai amiloridihoito) milloin tahansa 48 tunnin satunnaistamisjakson aikana. Nämä potilaat katsotaan hoidon epäonnistuneiksi ensisijaisen päätetapahtuman ja kaikkien toissijaisten päätetapahtumien analysointia varten.
• Potilaita, joiden kardiologi lisää inotrooppisia tai verisuonia laajentavia lääkkeitä, ei pidetä hoidon epäonnistuneena. Hoidon epäonnistumisena ei myöskään katsota potilaita, jotka tarvitsevat lisää loop-diureettihoitoa.
• Lääkityskustannukset määritellään punaisen kirjan keskimääräiseksi tukkuhinnaksi kokeiluhetkellä instituutioiden välisten hintaerojen vähentämiseksi ja analyysin ulkoisen validiteetin parantamiseksi.

Tilastollinen analyysi Tutkijat ovat tehneet yhteistyötä Vanderbiltin yliopiston lääketieteellisen keskuksen biostatistiikan laitoksen kanssa käyttääkseen parhaita tilastollisia menetelmiä, joiden avulla tutkimus on realistinen ja saavutettavissa. Tehon laskeminen on vaikeaa, koska yhdistelmädiureettihoitoa vertailevia tutkimuksia ei ole tehty ja näiden aikaisempien tutkimusten menetelmissä on lukuisia puutteita. Tutkijat käyttävät painonmuutosta ensisijaisena tuloksena, koska painonmuutosta on käytetty ensisijaisena tehokkuuden tuloksena merkittävissä sydämen vajaatoiminnan diureettikokeissa (CARRESS-HF) ja sillä on pienempi standardipoikkeama kuin nettovirtsan erittyessä. Aiemmissa tutkimuksissa painonpudotuksen muutosten keskihajonta ryhmien välillä vaihteli noin 1,6 kg:n arvolla. Jos kliinisesti merkityksellinen pienin ero koe- ja kontrollikeskiarvoissa on 1,5 kg, tutkijat voivat hylätä nollahypoteesin, jonka mukaan koe- ja kontrolliryhmän populaatiokeskiarvot ovat yhtä suuret 82,3 % teholla. Tämän nollahypoteesin testiin liittyvä tyypin I virhetodennäköisyys on 0,05. Tutkijat käyttävät yksimuuttujaa Wilcoxonin rank-summa-analyysiä riippumattoman jatkuvan primaarisen tulosmuuttujan osalta käyttäen metolatsonia vertailuryhmänä sekä suonensisäisen klooritiatsidin että oraalisen tolvaptaanin osalta. Tutkijat suorittavat myös monimuuttujan lineaarisen mallin mukaisen analyysin ensisijaisesta tuloksesta korjatakseen peruspainon ja loop-diureettiohjelman.