ブラジルにおける慢性シャーガス心筋症患者の縦断的研究 (SaMi_Trop プロジェクト) (SaMi-Trop)

研究戦略

意義

サンパウロ ミナス ジェライス熱帯医学研究センター (SaMi-Trop) は、ブラジルで顧みられない感染症に関する研究プロジェクトを開発および実施する目的で設立された、ミナス ジェライス州とサンパウロ州の共同研究者のネットワークで構成されています。 、シャーガス病のバイオマーカー、発見、および検証に最初に焦点を当てています。 SaMi-Trop は、プライマリ ヘルス ケアに適用できる知識を備えた、顧みられない病気に焦点を当てた研究に対する主要な課題を表しています。

慢性シャーガス心筋症 (CCC) は、シャーガス病 (ChD) の最も重要な臨床症状であり、最終的には慢性期の患者の約 20% から 30% に影響を及ぼします。 CCC は、心不全、不整脈、心臓ブロック、突然死、血栓塞栓症、脳卒中など、さまざまな症状を引き起こします [1]。 臨床症状は通常、心筋損傷の程度に応じて大きく異なり、ほとんどの患者は軽度の心疾患を呈しており、多くの場合、心電図またはその他の無料検査での無症候性の異常の存在によってのみ特徴付けられます [2]。 それにもかかわらず、心不全および/または重度の不整脈が現れると、予後は不吉であり、通常は成人男性患者 1 だけでなく高齢者でも死亡率が高く、早期死亡率が高くなります [3]。 実際、特発性心筋症の患者と比較した場合、CCC の患者は、他の臨床および心エコー検査のパラメータに関係なく、生存率が低い[4]。

したがって、シャーガス心疾患の臨床経過はさまざまであり、進行性 CCC のリスクがあり、死亡するリスクのある患者を特定することは依然として課題です。 ChD の慢性期の患者で実施されたいくつかの縦断的研究では、多くの個々の特徴が予後不良を予測することが示されました。 この主題は数年前に体系的に見直され、ほとんどの研究が不十分な詳細で記述されている、および/または結果を報告する際の最低限の基準が欠けていると結論付けられました. さまざまな研究で結果に多少の一貫性がなく、死亡率を予測する臨床変数と検査変数の最適な組み合わせはまだ確立されていません [5]。

死を予測するのに役立つ可能性のあるスコアが開発され、シャーガス心疾患のリスクを階層化できるようになりました [6]。 6 つの独立した予後因子が特定され、それぞれにいくつかのポイントが割り当てられました。 24 時間ホルター モニタリングまたはストレス テストでの非持続性心室頻拍 (3 点)、心電図検査での低 QRS 電圧 (2 点)、および男性の性別 (2 点) [6. 患者は、最終スコアに応じて、低リスク (0 ～ 6 ポイント)、中リスク (7 ～ 11 ポイント)、および高リスク (12 ～ 20 ポイント) の 3 つのリスク グループに分類されました。 元の研究では、これら 3 つのグループの 5 年死亡率は、それぞれ 2%、18%、63% でした.6 スコアは独立したコホートで正常に検証されましたが [6,7]、いくつかの重要な問題が発生する可能性があります。 スコアの導出は複雑であり、診察中に計算するのは容易ではありません。 計算するには、臨床検査、心電図、胸部 X 線、心エコー図、ホルター モニタリングまたはストレス テストなど、いくつかの検査と手順を患者に受けさせる必要があります。 これらの検査のほとんどは、ほとんどの ChD 患者が住んでいる地方では利用できません。

複雑な計算なしで死亡リスクを層別化できる、広く利用可能な低コストのテストに基づく単純なスコアは、心エコー図とホルターモニタリングが広く利用できないプライマリケア環境で役立つ可能性があります. 臨床的特徴、BNP レベル、ECG 測定値などの簡単に得られる変数は、新しい単純な予測ルールを開発するためのバイオマーカーとして適しています。 さらに、TNF-α、接着分子、その他のサイトカインなど、主に炎症と免疫応答に関連する血中の新しいバイオマーカーは、強力な予後因子であると判断される可能性があり、将来的にはリスク層別化のさらなる改善に役立つ可能性があります。 CCC。

方法

デザイン

2 年間 (ベースラインと 24 か月) の最小限のフォローアップを伴う非同時前向きオープンコホート研究。

結果

一次：死亡 二次：心臓病による入院。新しい心電図異常

調査対象母集団

参加者は、州のテレ ヘルス システムであるテレ ミナス サウデ (TMS) によって評価された患者から選ばれます。 TeleHealth System は現在、Primary Care システムをサポートするために機能しているため、これらの患者は、ミナス ジェライス州で高いカバレッジを持つ公共のプライマリ ケア プログラムである Health Family Strategy のプライマリ ケア医のケアを受けています。

包含基準は、TMS TeleHealth System のクライアントであること、18 歳以上であること、T cruzi 感染またはシャーガス病の既往歴があること、異常な ECG があること、および研究プログラムへの参加に同意することです。

除外基準には、妊娠中または授乳中、および予後が予後が悪く、平均余命が 2 年未満であることを示す重篤な状態が含まれます。

患者発生のサンプルサイズ

変数あたり 10 イベントの比例ハザード回帰分析で許容される変数あたりの最小イベント数 8 と、調査対象変数の最大数 10 を考慮すると、イベント数は研究全体で 100 になります。 予測モデルを開発して検証する必要があり、サンプル全体を 2 つに分割するため、イベント数は 200 にする必要があります。 2 年間の追跡調査期間と CCC の年間死亡率が 5% (2 年で 10%) の場合、計算されたサンプル サイズは 2,000 人です。

TMS Telehealth システムは毎月 25,000 の ECG (年間 300,000) を実行するため、これらの検査の 5% (1,250) で CCC に典型的な ECG 異常が観察され、これらの患者の 10% が募集され、参加に同意すると予測されます。この研究プログラムでは、計算された 2,000 人の患者のサンプル サイズが 16 か月の発生期間で募集されます。

ファローアップ

フォローアップは毎年実施され、標準化されたインタビューと新しい ECG 検査がベースラインの 2 年後に実施されます。 また、調査データベースと保健省の死亡・入院データベースとの連携により、バイタルステータスや入院状況を把握する。

採用・初期評価・測定

患者は、TMS Telehealth System がサービスを提供している場所で、ミナス ジェライス州の公的プライマリ ケア サービスに定期的に参加している患者の中から募集されます。 このシステムは、大学病院の心臓専門医によるすべての心電図の解釈を含む、電話相談および心電図サービス (TeleECG) を提供します。 心電図データを大学病院に送信する前に、標準化された簡単なフォームに記入し、「シャーガス病にかかっているかどうか知っていますか?」という質問をします。このアンケートに追加されます。 この質問に「はい」と答え、心電図に異常がある人が選ばれます。 選択された患者の 2 回目の訪問は、簡単なアンケートの実施 (機能クラスの評価を含む) と血液サンプルの収集のためにスケジュールされます。 血液サンプルは、T. cruzi 血清学および BNP 測定のために中央検査室に送られ、標準的な技術で行われます。 タンパク質および抗体研究用の血漿、T cruzi PCR (ポリメラーゼ連鎖反応)、DNA 用の安定化全血ライセートを含むその他の血液サンプルは、-80o C で保存され、他のバイオマーカーのバッチ試験が可能になります。

心電図サービス（TeleECG）

患者の出身地で実施された心電図は、TMS 遠隔医療システムの専門家によって評価されるために送信されます。 Telecardiology 活動は、公的医療システムの基礎保健ユニットで、町に設置されたデジタル心電計を使用して開発されました。 検査は必ず医師からの依頼を受けて行われました。 ECG は、TMS Telehealth System によって開発された通信ソフトウェアを使用して送信され、勤務中の心臓専門医によって分析されます。 レポートはプライマリケア施設に送信され、ECG トレーシングは ECG リーディングセンターに転送されます。 この ECG リーディング センターでは、グラスゴー大学の Peter Mac Farlane 教授によって開発されたソフトウェアが、ECG を分析および体系化し (ミネソタ コードによって)、検証済みのアルゴリズムに従って以前の ECG と比較します [9]。 すべての異常なコードは、経験豊富な心臓専門医によって確認されます。

データ分析

標準化死亡率（SMR）分析と生存分析が実施されます。 結果の死は死です。 また、副次的転帰（心臓病による入院および新たな心電図異常）を考慮した生存分析も実施されます。 予後モデルの開発と検証は、派生サンプルと検証サンプルへのサンプルの分割、およびモデルのパフォーマンスを評価するための最新の方法の使用など、現在の推奨事項に従います [10,11]。 さらに、SMR の地理的分布と小領域データのベイジアン空間モデルを使用した記述的空間分析が実行されます。

革新

この研究の主な目的との関連性を超えて、研究グループが実施する他のプロジェクトのために開発された知識とインフラストラクチャの使用に関連して、多くのユニークで革新的な側面があります。

1. この研究の他の分野または NIH が後援する REDS-II/III シャーガス病研究で検出された新しいバイオマーカーをテストする可能性。
2. ブラジルのミナスジェライス州の大学病院が調整する州全体の遠隔医療システムであるTMSプログラムのインフラストラクチャとロジスティクスの使用
3. 選択された患者のフォローアップを補完するために、私たちのデータベースと保健省の管理および死亡データベースとの間のリンクの方法論の使用
4. ブラジルの大学 (ELSA-ブラジル) の 15,000 人の成人公務員の健康に関する長期縦断研究の ECG リーディング センターの施設を使用した、ECG の標準化された成文化システム。

新しいバイオマーカーChDには複雑な生理病理学があり、多くの免疫学的、炎症性、自律神経的、および微小血管プロセスが疾患の発症または進行に関与しています[12]。 研究者らは、ChD 患者におけるマクロファージ炎症性タンパク質 (MIP-1alpha) および腫瘍壊死因子-alpha (TNF-alpha) のレベルの増加 [13-15] と、より重度の形態の患者ではレベルがより高いことを説明している [13]。 . 最近、ChD 研究 (REDS-II) で、600 人の ChD 患者と 500 人の対照が研究され、疾患と CCC に関連するバイオマーカーが検索されました。 予備分析では、高感度トロポニン、ミオグロビン、可溶性血管細胞接着分子 1 (sVCAM-1)、可溶性細胞内細胞接着分子 (sICAM)、およびミエロペルオキシダーゼを含むいくつかのバイオマーカーが、T cruzi 血清陽性および寄生虫ドナーおよび CCC 患者で異常なパターンを示しました。 トランスクリプトーム解析で特定されたものを含む、これらおよびその他のバイオマーカーは、TMS プログラムで 2,000 人の CCC 患者のコホート全体で研究されるか、またはネストされたケースコントロール デザインを使用して研究される候補です。

Tele Minas Saude (TMS) プログラム、州全体の公共遠隔医療システム

TMS プログラムは、ミナス ジェライス州保健局と州研究局 (FAPEMIG) とミナス ジェライス州の 6 つの公立大学とのパートナーシップです。モンテス クラロス (UNIMONTES)、ジュイス デ フォラ連邦大学 (UFJF)、サン ジョアン デル レイ連邦大学 (UFSJ)、ウベルランディア連邦大学 (UFU) は、ミナス ジェライス州のテレアシスタンス ネットワークを形成しています。 心臓病学の遠隔医療パイロット プロジェクト (2006 年) から作成され、後に他の専門分野や村に拡大され、2009 年に州政府によって助成された恒久的な遠隔医療サービスに変わりました [16-18]。

目的は、州の公衆衛生のインフラストラクチャ プロジェクトをサポートすることです。当初は、プライマリ ヘルス ケア チームとファミリー ヘルス チームをサポートするために展開されました [16]。 その段階では、専門家の日常業務を支援して専門サービスへのアクセスを改善し、二次および三次医療への患者の紹介を減らし、資格を与えることを主な目的としていました。 提供される主な活動は、a) さまざまな医療専門分野、看護、歯科、理学療法、心理学、薬学、および栄養学におけるオフラインでの電話相談の義務、b) 心電図 (ECG) を分析し、重大な臨床例についてオンラインで電話相談を提供するための電話心臓病学での義務、c) 技術的なものです。オンラインとオフラインのサポート、d) ワークショップとトレーニングによる恒久的な教育、e) 自治体でのシステム運用の継続的な監視。

これまでのところ、このプログラムは州内の 608 の自治体で実施され、732 の遠隔医療サイトに対応しています。 村のプライマリ ケア ユニットには、コンピューター、心電計、デジタル プリンター、デジタル カメラが備え付けられていました。 大学には、ワークステーションとビデオ会議機器が装備されていました。 2006 年以来、20,000 件以上の電話相談が実施され、600,000 件の心電図が専門家によって分析されました。 これらの遠隔医療活動により、症例の 78% で患者の移動が防止されました [16]。

データベースの連携 ブラジルの保健システムは、普遍的な公衆衛生システム (カバー率の 70 ～ 80%) と補助的な民間ネットワークの共存によって特徴付けられます。 すべてのブラジル人および公衆衛生システムでの入院による死亡率データは、保健省が所有および管理する大規模なデータベースに保存されています。 研究者は、確率論的連鎖法を使用して、特定の対象についてこれらのデータベースを検索するための方法論を開発しました。 私たちが開発した確率戦略は、感度 90.6%、特異度 100% という高い精度を備えています [19]。 この方法は、フォローアップを指示するための補完的な方法で使用されます。

ECG リーディング センター ECG の解釈は、観察者内および観察者間で大幅に変動します。 この問題を克服するために、標準化された ECG コードが 50 年前に開発され 20、疫学研究で広く使用されてきました。 それにもかかわらず、ミネソタ コードを使用した ECG の視覚的な分類には時間がかかります。 調査官は、ブラジルの大学の 15,000 人の公務員を対象とした 10 年間の縦断的コホート研究である Elsa 研究のための ECG リーディング センターを作成しました。 この ECG リーディング センターには、グラスゴー大学の Peter MacFarlane 教授によって開発されたソフトウェアがインストールされました。このソフトウェアは、検証済みのアルゴリズムに従って、ECG を分析、体系化し、以前のトレースと比較します [9]。 このシステムは、現在のプロジェクトで使用されます。

予備調査

BNP の診断的および予後的価値 2002 年、研究者は、The Lancet が発表した研究で、BNP の血中濃度は、ChD で最も使用される左心室 (LV) 機能の指標である収縮期左心室 (LV) 駆出率と逆相関することを説明しました [21 ]。 異常な ECG および/または胸部 X 線を有する患者では、左心室駆出率が低下している患者の検出について、BNP 上昇は 80% の陽性適中率および 97% の陰性適中率でした [21]。 この結果は、私たちの研究グループによるいくつかの他の研究によって次の年に確認されました[22-26]。 ECG と BNP を含む診断戦略は、ECG と胸部 X 線を使用した従来のアプローチよりも優れた結果をもたらしました [24]。 さらに、BNP は心室性不整脈 [26] および拡張機能障害 [22,27] のマーカーでもありました。

最近では、BNP レベルが死亡リスクの強力な予測因子であることが報告されており [28]、ブラジルのミナスジェライス州バンブイ市の 1,398 人の在宅高齢者のコホートにおいて [28]。 死亡のハザード比は、潜在的な交絡因子とは無関係に、感染者の対数変換された BNP レベル (95% 信頼区間 (CI: 1.11、1.45)) の各単位で 1.27 でした。 上位四分位のベースライン BNP レベルを持つ感染者は、下位四分位の人の 2 倍の死亡リスクがありました (ハザード比 = 2.07、95% CI: 1.29、3.32)。 同じ集団で、BNP単独または心房細動との関連で、T. cruziに慢性的に感染した高齢者の脳卒中死亡率の予後的価値があることがわかった[29]。

心電図測定と予後モデル ECG は CCC で最も重要な検査です。 多くの疫学的研究は、正常な心電図を持つ患者が優れた中期生存率を持っていることを示しています[30,31]。 同じトレースで記録された心電図の変化の数と重症度が大きいほど、心筋の損傷が進行している可能性が高く、予後は悪化するはずです[12]。 QRS持続時間は左室駆出率と中程度の相関があることを示しており[32]、これらの患者のフォローアップ中に、QRS群の持続時間の増加と新しい心電図変化の出現が特定に役立つ可能性があることを示しました左心室駆出率が有意に（5％以上）低下した患者[33]。

左心室駆出率のよく知られた予後値と心室頻拍の存在に基づいて、[5] は、3 つの危険因子のみを考慮して、[34,35] 十分に確立された Rassi スコアの代替アプローチを提案しました。 50%、ストレステストまたはホルターモニタリングのいずれかでの心室頻拍、および ECG での QRS > 133 ms (または信号平均 ECG でのフィルタリングされた QRS > 150 ms)。 低リスクグループには、0 または 1 つの危険因子 (5 年死亡率: 1%)、中間リスク、2 つの因子 (20% 死亡率)、および高リスク、3 つの因子すべて (50% 死亡率) があります。 この単純化された予後スコアは、74 か月の追跡調査 (c 統計 0.92) での研究で死亡を予測する優れたパフォーマンスを示し、確立された 6 因子スコアの魅力的な代替手段になる可能性があります。

最近では、再分極変動の洗練されたECG由来の尺度であるT波振幅変動（TWV）がChDの死亡リスクと独立して関連していることを研究者らは示した[36]。 彼らはまた、いくつかの新しい心エコー検査法 [37-39] の予後的価値を研究しました。これは、生理病理学的および臨床的に関連する可能性がありますが、農村地域の外来患者には使用できません。

シャーガス病患者の死亡率を示すカプラン・マイヤー曲線次の要因のそれぞれが 1 点に相当するリスク スコアに従って分類されます: ストレス テストまたはホルター モニタリングでの心室頻拍、左心室駆出率 < 0.50、ECG での QRS > 133 ms。 低リスク グループには、ゼロまたは 1 つの危険因子、中程度のリスク、2 つの因子、および高リスクの 3 つの因子すべてがあります。

要約すると、私たちと他の研究者はシャーガス病と CCC の予後マーカーを広範に研究してきましたが、プライマリケアの設定で使用できる明確で単純で低コストの予後モデルはありません。 標準の ECG および BNP レベルは、この簡略化された予測モデルで選択するのに適した候補です。