Estudo Longitudinal de Pacientes com Cardiomiopatia Chagásica Crônica no Brasil (Projeto SaMi_Trop) (SaMi-Trop)

ESTRATÉGIA DE PESQUISA

SIGNIFICADO

O Centro de Pesquisas em Medicina Tropical São Paulo-Minas Gerais (SaMi-Trop) é uma rede de cientistas colaboradores nos Estados de Minas Gerais e São Paulo, criada com o objetivo de desenvolver e conduzir projetos de pesquisa em doenças infecciosas negligenciadas no Brasil , com foco inicial no biomarcador, descoberta e validação da doença de Chagas. O SaMi-Trop representa um grande desafio para pesquisas focadas em doenças negligenciadas, com conhecimentos que possam ser aplicados na atenção primária à saúde.

A Cardiomiopatia Chagásica Crônica (CCC) é a apresentação clínica mais importante da Doença de Chagas (DCC), chegando a acometer cerca de 20% a 30% dos que se encontram na fase crônica da doença. A CCC compreende uma ampla gama de manifestações, incluindo insuficiência cardíaca, arritmias, bloqueios cardíacos, morte súbita, tromboembolismo e acidente vascular cerebral [1]. A apresentação clínica tipicamente varia amplamente de acordo com o grau de dano miocárdico e a maioria dos pacientes apresenta uma forma leve de cardiopatia, frequentemente caracterizada apenas pela presença de anormalidades assintomáticas no ECG ou em outros exames complementares [2]. No entanto, quando a insuficiência cardíaca e/ou arritmias graves se manifestam, o prognóstico é sinistro, com taxas de mortalidade altas e prematuras, tipicamente em pacientes adultos do sexo masculino,1 mas também em idosos [3]. De fato, quando comparados aos pacientes com cardiomiopatia idiopática, os pacientes com CCC apresentam pior sobrevida, independentemente de outros parâmetros clínicos e ecocardiográficos [4].

Assim, o curso clínico da cardiopatia chagásica é variável e a identificação de pacientes com risco de CCC progressiva e morte permanece um desafio. Vários estudos longitudinais realizados em pacientes na fase crônica da DC demonstraram que muitas características individuais predizem um prognóstico desfavorável. Este assunto foi sistematicamente revisado há alguns anos e concluiu-se que a maioria dos estudos foi descrita com detalhes insuficientes e/ou carecia de padrões mínimos para relatar os resultados. Os resultados têm sido um tanto inconsistentes em diferentes estudos, e a melhor combinação de variáveis ​​clínicas e laboratoriais preditivas de mortalidade ainda não foi estabelecida [5].

Um escore potencialmente útil para prever a morte foi desenvolvido para permitir a estratificação do risco na cardiopatia chagásica [6]. Seis fatores prognósticos independentes foram identificados e cada um recebeu um número de pontos: classe III ou IV da New York Heart Association (5 pontos), evidência de cardiomegalia na radiografia (5 pontos), disfunção sistólica ventricular esquerda na ecocardiografia (3 pontos), taquicardia ventricular não sustentada no Holter de 24 horas ou teste de estresse (3 pontos), baixa voltagem do QRS no eletrocardiograma (2 pontos) e sexo masculino (2 pontos) [6. Os pacientes foram classificados em três grupos de risco de acordo com a pontuação final: baixo risco (0 a 6 pontos), risco intermediário (7 a 11 pontos) e alto risco (12 a 20 pontos). No estudo original, as taxas de mortalidade em 5 anos para esses três grupos foram de 2%, 18% e 63%, respectivamente.6 Embora o escore tenha sido validado com sucesso em coortes independentes, [6,7] algumas questões importantes podem surgir. A derivação do escore é complexa e não é fácil de calcular durante a consulta médica. Para ser calculado, o paciente deve ser submetido a diversos exames e procedimentos, incluindo exame clínico, eletrocardiograma, radiografia de tórax, ecocardiograma e monitoramento com Holter ou teste de estresse. A maioria desses testes não está disponível nas áreas rurais, onde vive a maioria dos pacientes com DC.

Um escore simples, baseado em testes amplamente disponíveis e de baixo custo, que podem estratificar o risco de morte sem cálculos complexos, pode ser útil na atenção primária, onde ecocardiogramas e monitoramento Holter não estão amplamente disponíveis. Variáveis ​​facilmente obtidas, como características clínicas, níveis de BNP e medições de ECG, são bons candidatos como biomarcadores para o desenvolvimento de uma nova regra preditiva simples. Além disso, novos biomarcadores no sangue, relacionados principalmente à inflamação e à resposta imune, como TNF-alfa, moléculas de adesão e outras citocinas, podem ser determinados como potentes fatores prognósticos e podem ser úteis no futuro para melhorar ainda mais a estratificação de risco em CCC.

MÉTODO

Projeto

Estudo de coorte aberto prospectivo não concorrente, com seguimento mínimo de dois anos (basal e 24 meses).

Resultado

Primário: óbito Secundário: internação por problemas cardíacos; novas anormalidades de ECG

População do estudo

Os participantes serão selecionados entre os pacientes avaliados pelo Tele Minas Saúde (TMS), o Sistema Estadual de Tele Saúde. Como atualmente o Sistema TeleSaúde atua como suporte à Atenção Básica, esses pacientes estão sob os cuidados dos médicos da atenção básica da Estratégia Saúde da Família, programa público de atenção primária de alta cobertura no estado de Minas Gerais.

Os critérios de inclusão são ser cliente do Sistema TMS TeleHealth, ter idade > 18 anos, história positiva para infecção por T cruzi ou doença de Chagas, apresentar ECG anormal e consentir em participar do programa de pesquisa.

Os critérios de exclusão incluem gravidez ou amamentação e qualquer condição grave com prognóstico ameaçador que indique uma expectativa de vida inferior a dois anos.

Tamanho da amostra para acúmulo de pacientes

Considerando o número mínimo de eventos por variável aceitável em uma análise de regressão de riscos proporcionais de 10 eventos por variável8 e o número máximo de variáveis ​​estudadas de dez, o número de eventos seria de 100 em todo o estudo. Como o modelo de previsão deve ser desenvolvido e validado e toda a amostra será dividida em duas, o número de eventos deve ser 200. Para um período de acompanhamento de 2 anos e taxa de mortalidade anual de 5% na CCC (10% em 2 anos), o tamanho amostral calculado é de 2.000 indivíduos.

Como o sistema TMS Telessaúde realiza 25.000 ECGs por mês (300.000 por ano), essas anormalidades de ECG típicas da CCC são observadas em 5% desses exames (1.250), e projetando que 10% desses pacientes seriam recrutados e concordariam em participar Neste programa de pesquisa, o tamanho calculado da amostra de 2.000 pacientes será recrutado em um período de 16 meses.

Seguir

O acompanhamento será feito anualmente, com entrevistas padronizadas e novos exames de ECG realizados após dois anos de linha de base. O estado vital e a hospitalização também serão verificados pela vinculação do banco de dados do estudo com os bancos de dados de mortalidade e hospitalização do Ministério da Saúde.

Recrutamento, avaliação inicial e medições

Os pacientes serão recrutados dentre aqueles que frequentam regularmente a rede pública de atenção básica do Estado de Minas Gerais em locais atendidos pelo Sistema de Telessaúde TMS. Este sistema oferece serviços de teleconsulta e Eletrocardiograma (TeleECG), incluindo a interpretação de todos os ECGs por um cardiologista no Hospital Universitário. Um formulário simples padronizado é preenchido antes do envio dos dados do ECG ao hospital universitário e a pergunta "Você sabe se tem doença de Chagas?" serão adicionados a este questionário. Aqueles que responderem sim a esta pergunta e tiverem ECG anormal serão selecionados. Uma segunda visita dos pacientes selecionados será agendada para aplicação de um breve questionário (incluindo a avaliação da classe funcional) e coleta de amostras de sangue. Amostras de sangue serão enviadas a um laboratório central para sorologia para T. cruzi e dosagem de BNP, que serão feitas por técnicas padronizadas. Outras amostras de sangue, incluindo plasma para estudos de proteínas e anticorpos e lisados ​​de sangue total estabilizados para T cruzi PCR (Polymerase Chain Reaction), DNA, serão armazenadas a -80o C para permitir testes em lote para outros biomarcadores.

Serviços de eletrocardiograma (TeleECG)

O ECG realizado no município de origem dos pacientes será encaminhado para avaliação pelos especialistas do Sistema de Telessaúde TMS. As atividades de Telecardiologia foram desenvolvidas por meio de um eletrocardiógrafo digital instalado nos municípios, nas Unidades Básicas de Saúde da rede pública de saúde. O exame sempre foi realizado após solicitação do médico. O ECG será enviado por meio de um software de comunicação desenvolvido pelo Sistema de Telessaúde TMS e será analisado por um cardiologista de plantão. O relatório será enviado para a unidade de atenção primária e os traçados de ECG serão transferidos para o centro de leitura de ECG. Neste ECG Reading Center, um software desenvolvido pelo Prof. Peter Mac Farlane, da Universidade de Glasgow, irá analisar e codificar o ECG (pelo Minnesota Code) e compará-lo com o ECG anterior, segundo um algoritmo validado [9]. Todos os códigos anormais serão revisados ​​por um cardiologista experiente.

Análise de dados

A análise da taxa de mortalidade padronizada (SMR) e uma análise de sobrevida serão realizadas. O desfecho morte é morte. Além disso, será realizada uma análise de sobrevida considerando os desfechos secundários - internação por problemas cardíacos e novas anormalidades no ECG. O desenvolvimento e validação do modelo prognóstico seguirá as recomendações atuais, incluindo a divisão da amostra em derivação e amostra de validação, e o uso de métodos modernos para avaliar o desempenho do modelo [10,11]. Além disso, a análise espacial descritiva usando distribuição geográfica para o SMR e um modelo espacial bayesiano para dados de pequena área serão executados.

Inovação

Além da relevância do objetivo principal deste estudo, ele possui muitos aspectos únicos e inovadores, relacionados ao uso de conhecimento e infraestrutura desenvolvidos para outros projetos conduzidos por nosso grupo de pesquisa:

1. A possibilidade de testar novos biomarcadores detectados em outros ramos deste estudo ou no estudo de doença de Chagas REDS-II/III patrocinado pelo NIH.
2. A utilização da infraestrutura e da logística do programa TMS, Sistema Estadual de TeleSaúde coordenado pelo Hospital Universitário de Minas Gerais
3. A utilização da metodologia de linkage entre nossas bases de dados e as bases administrativas e de mortalidade do Ministério da Saúde para complementar o acompanhamento dos pacientes selecionados
4. Um sistema de codificação padronizado dos ECGs, utilizando as instalações do Centro de Leitura de ECG do estudo longitudinal de longa duração sobre a saúde de 15.000 servidores públicos adultos de universidades brasileiras (ELSA-Brasil).

Novos biomarcadores ChD tem uma fisiopatologia complexa e muitos processos imunológicos, inflamatórios, autonômicos e microvasculares têm um papel no desenvolvimento ou na progressão da doença [12]. Os investigadores descreveram níveis aumentados de proteína inflamatória de macrófagos (MIP-1alfa) e fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa) em pacientes com ChD, [13-15] e que aqueles pacientes com formas mais graves têm níveis mais elevados [13] . Recentemente, no estudo ChD (REDS-II), foram estudados 600 pacientes ChD e 500 controles em busca de biomarcadores relacionados à doença e CCC. Em uma análise preliminar, vários biomarcadores, incluindo troponina de alta sensibilidade, mioglobina, molécula solúvel de adesão celular vascular 1 (sVCAM-1), molécula intracelular solúvel de adesão celular (sICAM) e mieloperoxidase mostraram padrões anormais em doadores soropositivos e parasitêmicos para T cruzi e pacientes com CCC. Esses e outros biomarcadores, incluindo aqueles identificados na análise do transcriptoma, são candidatos a serem estudados em toda a coorte de 2.000 pacientes com CCC no programa TMS ou, alternativamente, usando um desenho de caso-controle aninhado.

Programa Tele Minas Saúde (TMS), um Sistema de TeleSaúde público estadual

O programa TMS é uma parceria entre a Secretaria de Estado da Saúde de Minas Gerais e a Agência Estadual de Amparo à Pesquisa (FAPEMIG) com seis universidades públicas de Minas Gerais: Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), Universidade Federal do Triângulo Mineiro (UFTM), Universidade Estadual de Montes Claros (UNIMONTES), Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF), Universidade Federal de São João del-Rei (UFSJ) e Universidade Federal de Uberlândia (UFU), formando a Rede de Teleassistência de Minas Gerais. Criado a partir de um projeto piloto de telessaúde em cardiologia (2006), posteriormente expandido para outras especialidades e vilas e transformado em serviço de telessaúde permanente, subsidiado pelo governo do estado em 2009 [16-18].

O objetivo é apoiar projetos de infraestrutura da saúde pública estadual, implantados inicialmente para apoiar as Equipes de Atenção Primária à Saúde e Saúde da Família [16]. Nessa etapa, tinha como principal objetivo auxiliar os profissionais em seu cotidiano de trabalho para melhorar o acesso aos serviços especializados, reduzindo e qualificando os encaminhamentos de pacientes para a atenção secundária e terciária. As principais atividades oferecidas são a) plantão de teleconsulta offline em diversas especialidades médicas, enfermagem, odontologia, fisioterapia, psicologia, farmácia e nutrição, b) plantão em telecardiologia para análise de eletrocardiogramas (ECGs) e realização de teleconsultas online para casos clínicos críticos c) plantão técnico apoio on-line e off-line, d) educação permanente por meio de oficinas e treinamentos e e) monitoramento contínuo do funcionamento do sistema nos municípios.

Até o momento, o programa foi implantado em 608 municípios do estado, correspondendo a 732 postos de telessaúde. As unidades básicas de saúde nas aldeias foram equipadas com computadores, eletrocardiógrafo, impressora digital e câmera digital. As universidades foram equipadas com estações de trabalho e equipamentos de videoconferência. Desde 2006, foram realizadas mais de 20.000 teleconsultas e 600.000 ECGs analisados ​​por especialistas. Essas atividades de telessaúde impediram o deslocamento de pacientes em 78% dos casos [16].

Articulação de bases de dados O Sistema Único de Saúde brasileiro caracteriza-se pela coexistência de um sistema público universal de saúde (70-80% de cobertura) e uma rede suplementar privada. Os dados de mortalidade de todos os brasileiros e de internações no sistema público de saúde são armazenados em grandes bancos de dados pertencentes e administrados pelo Ministério da Saúde. Os investigadores desenvolveram uma metodologia para pesquisar esses bancos de dados para assuntos específicos usando métodos de ligação probabilística. A estratégia probabilística que desenvolvemos tem alta acurácia, com sensibilidade de 90,6% e especificidade de 100% [19]. Este método será utilizado de forma complementar para direcionar o acompanhamento.

Centro de leitura de ECG A interpretação de ECG está sujeita a variabilidade intra e interobservador substancial. Para superar esse problema, um código padronizado de ECG foi desenvolvido há 50 anos 20 e tem sido amplamente utilizado em estudos epidemiológicos. A classificação visual do ECG usando o código de Minnesota, no entanto, é demorada. Os pesquisadores criaram um Centro de Leitura de ECG para o estudo Elsa, um estudo de coorte longitudinal de 10 anos de 15.000 funcionários públicos de universidades brasileiras. Para este Centro de Leitura de ECG, foi instalado um software desenvolvido pelo Prof. Peter MacFarlane, da Universidade de Glasgow, que analisa, codifica e compara o ECG com traçados anteriores, segundo um algoritmo validado [9]. Este sistema será utilizado no presente projeto.

Estudos Preliminares

Valor diagnóstico e prognóstico do BNP Em 2002, pesquisadores descreveram, em um estudo publicado pelo The Lancet, que os níveis sanguíneos de BNP estão inversamente correlacionados com a fração de ejeção sistólica do ventrículo esquerdo (VE), o índice mais usado da função VE na DCh [21 ]. Em pacientes com ECG e/ou radiografia de tórax anormal, a elevação do BNP teve um valor preditivo positivo de 80% e um valor preditivo negativo de 97% para a detecção de pacientes com fração de ejeção do ventrículo esquerdo deprimida [21]. Esses resultados foram confirmados nos anos seguintes por vários outros estudos de nosso grupo de pesquisa [22-26]. Uma estratégia diagnóstica incluindo ECG e BNP teve melhor desempenho do que a abordagem clássica com ECG e radiografia de tórax [24]. Além disso, o BNP também foi um marcador de arritmia ventricular [26] e disfunção diastólica [22,27].

Mais recentemente, foi descrito que os níveis de BNP foram fortes preditores de risco de morte [28] e em uma coorte de 1.398 idosos residentes na cidade de Bambuí, no estado de Minas Gerais, Brasil [28]. A taxa de risco para morte foi de 1,27 para cada unidade de nível de BNP transformado em log (intervalo de confiança de 95% (IC: 1,11, 1,45) entre pessoas infectadas, independente de fatores potencialmente confundidores. As pessoas infectadas com níveis basais de BNP no quartil superior tiveram um risco de morte duas vezes maior do que as pessoas no quartil inferior (taxa de risco = 2,07, IC 95%: 1,29, 3,32). Na mesma população, verificou-se que o BNP isoladamente ou em associação com fibrilação atrial teve valor prognóstico para mortalidade por AVC em idosos cronicamente infectados por T. cruzi [29].

Medidas eletrocardiográficas e modelos prognósticos O ECG é o exame isolado mais importante na CCC. Numerosos estudos epidemiológicos mostraram que pacientes com ECG normal têm uma excelente sobrevida a médio prazo [30,31]. Quanto maior o número e a gravidade das alterações eletrocardiográficas registradas em um mesmo traçado, mais avançado possivelmente é o dano miocárdico e pior deve ser o prognóstico [12]. Mostramos que a duração do QRS está moderadamente correlacionada com a fração de ejeção do VE [32] e que, durante o acompanhamento desses pacientes, o aumento da duração do complexo QRS e o surgimento de novas alterações eletrocardiográficas podem auxiliar na identificação pacientes com diminuição significativa (de 5% ou mais) da fração de ejeção do ventrículo esquerdo [33].

Com base no conhecido valor prognóstico da fração de ejeção do VE e na presença de taquicardia ventricular, [5] foi proposta uma abordagem alternativa ao bem estabelecido escore de Rassi, [34,35] considerando apenas três fatores de risco: fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 50%, taquicardia ventricular no teste de estresse ou no monitoramento Holter e QRS > 133 ms no ECG (ou QRS filtrado > 150 ms no ECG de sinal médio).34,35 O grupo de baixo risco tem zero ou um fator de risco (mortalidade em 5 anos: 1%), risco intermediário, dois fatores (20% de mortalidade) e alto risco, todos os três fatores (50% de mortalidade). Esse escore prognóstico simplificado teve excelente desempenho na predição de óbito em um estudo com 74 meses de seguimento (estatística c 0,92) e pode ser uma alternativa atraente ao escore de seis fatores estabelecido.

Mais recentemente, os investigadores mostraram que a variabilidade da amplitude da onda T (TWV), uma medida sofisticada derivada do ECG da variabilidade da repolarização, está independentemente relacionada ao risco de morte na DCh [36]. Eles também estudaram o valor prognóstico de várias novas medidas ecocardiográficas [37-39] que poderiam ser de relevância fisiopatológica e clínica, mas não são possíveis de serem usadas para pacientes ambulatoriais na área rural.

Curvas de Kaplan-Meier demonstrando mortalidade em pacientes com doença de Chagas Classificadas de acordo com a presença prolongada de QRS > 133 ms no ECG; Classificado de acordo com um escore de risco em que cada um dos seguintes fatores vale um ponto: taquicardia ventricular no teste de esforço ou no Holter, fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 0,50, QRS > 133 ms no ECG. Grupo de baixo risco tem zero ou um fator de risco, risco intermediário, dois fatores e alto risco, todos os três fatores.

Resumindo, embora nós e outros pesquisadores tenhamos estudado extensivamente os marcadores prognósticos na doença de Chagas e na CCC, não existe um modelo prognóstico simples e de baixo custo definido para ser usado na atenção primária. Os níveis padrão de ECG e BNP são bons candidatos para serem selecionados neste modelo preditivo simplificado.