Longitudinel undersøgelse af patienter med kronisk Chagas kardiomyopati i Brasilien (SaMi_Trop Project) (SaMi-Trop)

FORSKNINGSSTRATEGI

BETYDNING

Sao Paulo-Minas Gerais Tropical Medicine Research Center (SaMi-Trop) består af et netværk af samarbejdende videnskabsmænd i staterne Minas Gerais og São Paulo, som er etableret med det formål at udvikle og gennemføre forskningsprojekter om forsømte infektionssygdomme i Brasilien , med et indledende fokus på Chagas Disease biomarkør, opdagelse og validering. Sami-Trop repræsenterer en stor udfordring for fokuseret forskning i forsømte sygdomme med viden, der kan anvendes i det primære sundhedsvæsen.

Kronisk Chagas-kardiomyopati (CCC) er den vigtigste kliniske præsentation af Chagas sygdom (ChD), som til sidst påvirker cirka 20 % til 30 % af dem i den kroniske fase af sygdommen. CCC omfatter en bred vifte af manifestationer, herunder hjertesvigt, arytmier, hjerteblokeringer, pludselig død, tromboemboli og slagtilfælde [1]. Den kliniske præsentation varierer typisk meget afhængigt af graden af ​​myokardieskade, og de fleste patienter har en mild form for hjertesygdom, som ofte kun er karakteriseret ved tilstedeværelsen af ​​asymptomatiske abnormiteter på EKG'et eller i andre komplementære undersøgelser [2]. Ikke desto mindre, når hjertesvigt og/eller alvorlige arytmier manifesterer sig, er prognosen ildevarslende med høje og for tidlige dødeligheder, typisk hos voksne mandlige patienter1 men også hos ældre [3]. Faktisk, sammenlignet med patienter med idiopatisk kardiomyopati, har patienter med CCC dårligere overlevelse, uanset andre kliniske og ekkokardiografiske parametre [4].

Således er det kliniske forløb af Chagas hjertesygdom varierende, og det er fortsat en udfordring at identificere patienter, der er i risiko for progressiv CCC og dø. Adskillige longitudinelle undersøgelser udført hos patienter i den kroniske fase af ChD viste, at mange individuelle karakteristika forudsiger en ugunstig prognose. Dette emne blev systematisk gennemgået for et par år siden og konkluderede, at de fleste undersøgelser var beskrevet i utilstrækkelige detaljer og/eller manglede minimale standarder i rapportering af resultater. Resultaterne har været noget inkonsistente i forskellige undersøgelser, og den bedste kombination af kliniske og laboratorievariabler, der forudsiger dødelighed, er endnu ikke fastlagt [5].

En potentielt nyttig score til at forudsige død blev udviklet for at tillade stratificering af risiko ved Chagas hjertesygdom [6]. Seks uafhængige prognostiske faktorer blev identificeret, og hver blev tildelt et antal punkter: New York Heart Association klasse III eller IV (5 point), tegn på kardiomegali på radiografi (5 point), venstre ventrikulær systolisk dysfunktion på ekkokardiografi (3 point), ikke-vedvarende ventrikulær takykardi på 24-timers Holter-monitorering eller stresstest (3 point), lav QRS-spænding på elektrokardiografi (2 point) og mandligt køn (2 point) [6. Patienterne blev klassificeret i tre risikogrupper i henhold til den endelige score: lav risiko (0 til 6 point), mellemrisiko (7 til 11 point) og høj risiko (12 til 20 point). I den oprindelige undersøgelse var de 5-årige dødelighedsrater for disse tre grupper henholdsvis 2 procent, 18 procent og 63 procent.6 Selvom scoren blev valideret med succes i uafhængige kohorter, [6,7] kan der opstå nogle vigtige problemer. Udledningen af ​​scoren er kompleks, og den er ikke let at beregne under lægekonsultationen. For at blive beregnet skal patienten underkastes flere undersøgelser og procedurer, herunder klinisk undersøgelse, EKG, røntgen af ​​thorax, ekkokardiogram og Holter-monitorering eller stresstest. De fleste af disse tests er ikke tilgængelige i landdistrikterne, hvor de fleste af ChD-patienter bor.

En simpel score, baseret på bredt tilgængelige og billige tests, som kunne stratificere risikoen for død uden komplekse beregninger, kan være nyttig i den primære pleje, hvor ekkokardiogrammer og Holter-monitorering ikke er almindeligt tilgængelige. Let opnåelige variabler, såsom kliniske egenskaber, BNP-niveauer og EKG-målinger, er gode kandidater som biomarkører til at udvikle en ny simpel prædiktiv regel. Desuden kan nye biomarkører i blod, hovedsageligt relateret til inflammation og immunrespons, såsom TNF-alfa, adhæsionsmolekyler og andre cytokiner, blive fastslået som potente prognostiske faktorer og kan være nyttige i fremtiden til yderligere forbedring af risikostratificering i CCC.

METODE

Design

Ikke-samtidig prospektiv åben kohorteundersøgelse med minimal opfølgning på to år (baseline og 24 måneder).

Resultat

Primær: død Sekundær: indlæggelse på grund af hjertesygdomme; nye EKG-abnormiteter

Studiebefolkning

Deltagerne vil blive udvalgt blandt patienter vurderet af Tele Minas Saude (TMS), statens Tele Health System. Da TeleHealth-systemet i øjeblikket fungerer til støtte for det primære plejesystem, er disse patienter under pleje af primære læger i Health Family Strategy, et offentligt primærplejeprogram, der har en høj dækning i staten Minas Gerais.

Inklusionskriterierne er at være klient af TMS TeleHealth System, være >18 år gammel, have en positiv historie for T cruzi-infektion eller Chagas sygdom, have et unormalt EKG og give samtykke til deltagelse i forskningsprogrammet.

Udelukkelseskriterierne omfatter graviditet eller amning og enhver alvorlig tilstand med ildevarslende prognose, der indikerer en forventet levetid på mindre end to år.

Prøvestørrelse til patientakkumulering

I betragtning af det minimale antal hændelser pr. variabel, der er acceptable i en proportional hazard-regressionsanalyse på 10 hændelser pr. variabel8 og det maksimale antal undersøgte variabler på 10, ville antallet af hændelser være 100 i hele undersøgelsen. Da forudsigelsesmodellen skal udvikles og valideres, og hele stikprøven vil blive delt i to, bør antallet af hændelser være 200. For en 2-årig opfølgningsperiode og en årlig dødelighed på 5 % i CCC (10 % på 2 år) er den beregnede stikprøvestørrelse 2.000 forsøgspersoner.

Da TMS Telehealth-systemet udfører 25.000 EKG'er hver måned (300.000 om året), observeres disse EKG-abnormaliteter, der er typiske for CCC, i 5 % af disse undersøgelser (1.250), og det forventes, at 10 % af disse patienter ville blive rekrutteret og acceptere at deltage i dette forskningsprogram vil den beregnede stikprøvestørrelse på 2.000 patienter blive rekrutteret i en 16 måneders optjeningsperiode.

Opfølgning

Opfølgning vil blive udført på årsbasis med standardiserede interviews og nye EKG-undersøgelser efter to års baseline. Vital status og hospitalsindlæggelse vil også blive konstateret ved kobling af undersøgelsesdatabasen med dødeligheds- og hospitalsindlæggelsesdatabaser i Sundhedsministeriet.

Rekruttering, indledende evaluering og målinger

Patienter vil blive rekrutteret blandt dem, der regelmæssigt deltager i den offentlige primærpleje i staten Minas Gerais på steder, der betjenes af TMS Telehealth System. Dette system giver telekonsultation og elektrokardiogramtjenester (TeleECG), inklusive tolkning af alle EKG'er af en kardiolog på universitetshospitalet. En standardiseret simpel formular udfyldes før overførsel af EKG-data til Universitetshospitalet og spørgsmålet "Ved du, om du har Chagas sygdom?" vil blive tilføjet til dette spørgeskema. De, der svarer ja til dette spørgsmål og har unormalt EKG, vil blive udvalgt. Et andet besøg af de udvalgte patienter vil blive planlagt til udførelse af et kort spørgeskema (inklusive evaluering af funktionsklassen) og til udtagning af blodprøver. Blodprøver vil blive sendt til et centralt laboratorium for T. cruzi-serologi og BNP-målinger, som vil blive udført ved hjælp af standardteknikker. Andre blodprøver, inklusive plasma til protein- og antistofundersøgelser og stabiliserede fuldblodslysater til T cruzi PCR (Polymerase Chain Reaction), DNA, vil blive opbevaret ved -80o C for at muliggøre batchtestning for andre biomarkører.

Elektrokardiogramtjenester (TeleECG)

EKG'et udført i patientens oprindelsesby vil blive sendt til vurdering af TMS Telehealth System-specialister. Telekardiologiske aktiviteter blev udviklet ved hjælp af en digital elektrokardiograf installeret i byerne, ved de grundlæggende sundhedsenheder i det offentlige sundhedssystem. Undersøgelsen blev altid foretaget efter anmodning fra en læge. EKG'et vil blive sendt ved hjælp af kommunikationssoftware udviklet af TMS Telehealth System og vil blive analyseret af en vagthavende kardiolog. Rapporten vil blive sendt til den primære afdeling, og EKG-optagelserne vil blive overført til EKG-læsecenteret. I dette EKG-læsecenter vil en software udviklet af prof. Peter Mac Farlane fra Glasgow University analysere og kodificere EKG'et (ved Minnesota-koden) og sammenligne med det tidligere EKG ifølge en valideret algoritme [9]. Alle unormale koder vil blive gennemgået af en erfaren kardiolog.

Dataanalyse

Den standardiserede mortality ratio (SMR) analyse og en overlevelsesanalyse vil blive udført. Udfaldet af døden er døden. Der vil også blive udført en overlevelsesanalyse, der tager højde for de sekundære resultater - indlæggelse på grund af hjertesygdomme og nye EKG-abnormiteter. Udviklingen og valideringen af ​​den prognostiske model vil følge nuværende anbefalinger, herunder opdelingen af ​​prøven i afledning og valideringsprøve, og brugen af ​​moderne metoder til at evaluere modellens ydeevne [10,11]. Derudover vil der blive kørt beskrivende rumlig analyse ved hjælp af geografisk fordeling for SMR og en Bayesiansk rumlig model for små arealdata.

Innovation

Ud over relevansen af ​​hovedmålet med denne undersøgelse, har den mange unikke og innovative aspekter, relateret til brugen af ​​viden og infrastruktur udviklet til andre projekter udført af vores forskningsgruppe:

1. Muligheden for at teste nye biomarkører påvist i andre grene af denne undersøgelse eller i det NIH-sponsorerede REDS-II/III Chagas sygdomsstudie.
2. Brugen af ​​infrastrukturen og logistikken i TMS-programmet, et statsdækkende TeleHealth-system koordineret af universitetshospitalet i den brasilianske delstat Minas Gerais
3. Brugen af ​​metoden til kobling mellem vores databaser og administrative databaser og dødelighedsdatabaser fra sundhedsministeriet for at supplere opfølgningen af ​​de udvalgte patienter
4. Et standardiseret kodificeringssystem af EKG'erne, der bruger faciliteterne i EKG-læsecentret i den langsigtede longitudinelle undersøgelse af sundheden for 15.000 voksne offentligt ansatte fra brasilianske universiteter (ELSA-Brasilien).

Nye biomarkører ChD har en kompleks fysiopatologi og mange immunologiske, inflammatoriske, autonome og mikrovaskulære processer har en rolle i udviklingen eller progressionen af ​​sygdommen [12]. Forskerne har beskrevet øgede niveauer af makrofag inflammatorisk protein (MIP-1alpha) og Tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) hos ChD-patienter, [13-15], og at de patienter med mere alvorlige former har mere forhøjede niveauer [13] . For nylig blev i ChD-studiet (REDS-II) undersøgt 600 ChD-patienter og 500 kontroller, der søgte efter biomarkører relateret til sygdommen og CCC. I en foreløbig analyse viste adskillige biomarkører, herunder højfølsom troponin, myoglobin, opløseligt vaskulært celleadhæsionsmolekyle 1 (sVCAM-1), opløseligt intracellulært celleadhæsionsmolekyle (sICAM) og myeloperoxidase unormale mønstre hos T cruzi seropositive og parasitiske donorer og CCC-donorer. Disse og andre biomarkører, inklusive dem, der er identificeret i transkriptomanalysen, er kandidater til at blive undersøgt i hele kohorten af ​​2.000 CCC-patienter i TMS-program eller alternativt ved brug af indlejret case-control design.

Tele Minas Saude (TMS) Program, et statsdækkende offentligt TeleHealth System

TMS-programmet er et partnerskab mellem Minas Gerais State Health Department og State Research Agency (FAPEMIG) med seks offentlige universiteter i Minas Gerais: Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), Universidade Federal do Triângulo Mineiro (UFTM), Universidade Estadual de Montes Claros (UNIMONTES), Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF), Universidade Federal de São João del-Rei (UFSJ) og Universidade Federal de Uberlândia (UFU), der danner Teleassistance Network of Minas Gerais. Skabt ud fra et telesundhedspilotprojekt i kardiologi (2006), senere udvidet til andre specialer og landsbyer og omdannet til permanent telesundhedstjeneste, subsidieret af delstatsregeringen i 2009 [16-18].

Målet er at støtte infrastrukturprojekter for statens folkesundhed, som oprindeligt blev indsat for at støtte de primære sundheds- og familiesundhedsteams [16]. På det tidspunkt havde det som hovedformål at bistå fagfolk i deres daglige arbejde med at forbedre adgangen til specialiserede tjenester, reducere og kvalificere henvisninger af patienter til sekundær og tertiær pleje. De vigtigste aktiviteter, der tilbydes, er a) pligt til telekonsultation offline i forskellige medicinske specialer, sygepleje, tandpleje, fysioterapi, psykologi, farmaci og ernæring, b) pligt i telekardiologi til at analysere elektrokardiogrammer (EKG'er) og levere telekonsultationer online til kritiske kliniske tilfælde c) teknisk støtte online og offline, d) permanent uddannelse gennem workshops og træning og e) løbende overvågning af systemdriften i kommunerne.

Indtil videre er programmet implementeret i 608 kommuner i staten svarende til 732 telesundhedssteder. De primære plejeenheder i landsbyerne var udstyret med computere, elektrokardiograf, digital printer og digitalkamera. Universiteterne var udstyret med arbejdsstationer og videokonferenceudstyr. Siden 2006 er over 20.000 telekonsultationer blevet gennemført og 600.000 EKG'er analyseret af eksperter. Disse telesundhedsaktiviteter forhindrede fortrængning af patienter i 78% af tilfældene [16].

Sammenkobling af databaser Det brasilianske sundhedssystem er karakteriseret ved sameksistens af et universelt offentligt sundhedssystem (70-80 % af dækningen) og et supplerende privat netværk. Dødelighedsdata fra alle brasilianere og fra hospitalsindlæggelser i det offentlige sundhedssystem lagres i store databaser, der ejes og administreres af sundhedsministeriet. Efterforskere udviklede en metode til at søge i disse databaser for specifikke emner ved hjælp af sandsynlige koblingsmetoder. Den probabilistiske strategi, vi udviklede, har høj nøjagtighed med en sensitivitet på 90,6 % og specificitet 100 % [19]. Denne metode vil blive brugt på en gratis måde til direkte opfølgning.

EKG-læsecenter EKG-tolkning er udsat for betydelig intra- og inter-observatør-variabilitet. For at overvinde dette problem blev en standardiseret EKG-kode udviklet for 50 år siden 20 og er blevet brugt i vid udstrækning i epidemiologiske undersøgelser. Den visuelle klassificering af EKG'et ved hjælp af Minnesota-koden er ikke desto mindre tidskrævende. Efterforskerne oprettede et EKG-læsecenter til Elsa-undersøgelsen, en 10-årig langsgående kohorteundersøgelse af 15.000 offentligt ansatte ved brasilianske universiteter. Til dette EKG-læsecenter blev der installeret en software udviklet af prof. Peter MacFarlane fra Glasgow University, som analyserer, kodificerer og sammenligner EKG'et med tidligere optagelser ifølge en valideret algoritme [9]. Dette system vil blive brugt i dette projekt.

Forundersøgelser

Diagnostisk og prognostisk værdi af BNP I 2002 beskrev efterforskere i en undersøgelse offentliggjort af The Lancet, at blodniveauer af BNP er omvendt korreleret til den systoliske venstre ventrikel (LV) ejektionsfraktion, det mest anvendte indeks for LV-funktion i ChD [21 ]. Hos patienter med unormalt EKG og/eller røntgen af ​​thorax havde BNP-forhøjelse en positiv prædiktiv værdi på 80 % og en negativ prædiktiv værdi på 97 % til påvisning af patienter med deprimeret venstre ventrikel ejektionsfraktion [21]. Disse resultater blev bekræftet i de følgende år af adskillige andre undersøgelser af vores forskningsgruppe [22-26]. En diagnostisk strategi inklusive EKG og BNP fungerede bedre end den klassiske tilgang med EKG og røntgen af ​​thorax [24]. Desuden var BNP også en markør for ventrikulær arytmi [26] og diastolisk dysfunktion [22,27].

For nylig blev det beskrevet, at BNP-niveauer var stærke forudsigere for risikoen for død [28] og i en kohorte på 1.398 indboende ældre fra byen Bambuí, i staten Minas Gerais, Brasilien [28]. Hazard ratio for død var 1,27 for hver enhed af log-transformeret BNP-niveau (95 % konfidensinterval (CI: 1,11, 1,45) blandt inficerede personer, uafhængigt af potentielt forstyrrende faktorer. Inficerede personer med baseline BNP-niveauer i den øverste kvartil havde en risiko for død dobbelt så stor som for personer i den nederste kvartil (hazard ratio = 2,07, 95 % CI: 1,29, 3,32). I samme population blev det fundet, at BNP alene eller i forbindelse med atrieflimren havde prognostisk værdi for slagtilfældedødelighed hos T. cruzi kronisk inficerede ældre voksne [29].

Elektrokardiografiske målinger og prognostiske modeller EKG er den vigtigste enkeltundersøgelse i CCC. Adskillige epidemiologiske undersøgelser har vist, at patienter med et normalt EKG har en fremragende mellemlang overlevelse [30,31]. Jo større antallet og sværhedsgraden af ​​EKG-ændringer registreret i samme sporing, jo mere fremskreden er myokardieskaden muligvis, og jo dårligere bør prognosen være [12]. Vi har vist, at QRS-varigheden er moderat korreleret med LV ejektionsfraktionen [32], og at stigningen i QRS-kompleksets varighed og fremkomsten af ​​nye elektrokardiografiske ændringer under opfølgningen af ​​disse patienter kan hjælpe med at identificere patienter med et signifikant fald (på 5 % eller mere) i venstre ventrikel ejektionsfraktion [33].

Baseret på den velkendte prognostiske værdi af LV ejektionsfraktion og tilstedeværelsen af ​​ventrikulær takykardi, [5] blev der foreslået en alternativ tilgang til den veletablerede Rassis score, [34,35] under hensyntagen til kun tre risikofaktorer: venstre ventrikulær ejektionsfraktion < 50 %, ventrikulær takykardi ved enten stresstest eller Holter-monitorering, og QRS > 133 ms ved EKG (eller filtreret QRS > 150 ms ved signalgennemsnits-EKG).34,35 Lavrisikogruppe har nul eller én risikofaktor (5-års dødelighed: 1%), mellemrisiko, to faktorer (20% dødelighed) og høj risiko, alle tre faktorer (50% dødelighed). Denne forenklede prognostiske score havde en fremragende præstation i at forudsige død i et studie med 74 måneders opfølgning (c-statistik 0,92), og det kan være et attraktivt alternativ til den etablerede seks-faktor score.

For nylig har efterforskerne vist, at T-bølge amplitudevariabilitet (TWV), et sofistikeret EKG-afledt mål for repolarisationsvariabilitet, er uafhængigt relateret til risikoen for død i ChD [36]. De har også undersøgt den prognostiske værdi af flere nye ekkokardiografiske mål [37-39], som kunne være af fysiopatologisk og klinisk relevans, men som ikke er mulige at anvende til ambulante patienter i landdistrikterne.

Kaplan-Meier-kurver, der viser dødelighed hos patienter med Chagas sygdom. Klassificeret efter tilstedeværelsen af ​​forlænget QRS > 133 ms ved EKG; Klassificeret i henhold til en risikoscore, hvor hver af følgende faktorer er et point værd: ventrikulær takykardi ved enten stresstest eller Holter-monitorering, venstre ventrikulær ejektionsfraktion < 0,50, QRS > 133 ms ved EKG. Lavrisikogruppe har nul eller én risikofaktor, mellemrisiko, to faktorer og højrisiko, alle tre faktorer.

Sammenfattende, selvom vi og andre efterforskere i vid udstrækning har undersøgt prognostiske markører i Chagas sygdom og CCC, er der ingen sikker enkel, billig prognostisk model tilgængelig til brug i den primære pleje. Standard EKG- og BNP-niveauer er gode kandidater til at blive udvalgt i denne forenklede prædiktive model.