Longitudinální studie pacientů s chronickou Chagasovou kardiomyopatií v Brazílii (projekt SaMi_Trop) (SaMi-Trop)

STRATEGIE VÝZKUMU

VÝZNAM

Výzkumné centrum tropické medicíny Sao Paulo-Minas Gerais (SaMi-Trop) se skládá ze sítě spolupracujících vědců ve státech Minas Gerais a São Paulo, která byla založena za účelem vývoje a provádění výzkumných projektů o zanedbávaných infekčních chorobách v Brazílii. , s počátečním zaměřením na biomarker, objev a validaci Chagasovy choroby. SaMi-Trop představuje velkou výzvu pro cílený výzkum opomíjených nemocí se znalostmi, které lze aplikovat v primární zdravotní péči.

Chronická Chagasova kardiomyopatie (CCC) je nejdůležitější klinický obraz Chagasovy choroby (ChD), který nakonec postihuje přibližně 20 % až 30 % pacientů v chronické fázi onemocnění. CCC zahrnuje širokou škálu projevů, včetně srdečního selhání, arytmií, srdečních blokád, náhlé smrti, tromboembolie a cévní mozkové příhody [1]. Klinický obraz se typicky velmi liší podle stupně poškození myokardu a většina pacientů má mírnou formu srdečního onemocnění, často charakterizovanou pouze přítomností asymptomatických abnormalit na EKG nebo při jiných doplňkových vyšetřeních [2]. Nicméně, když se projeví srdeční selhání a/nebo závažné arytmie, je prognóza hrozivá s vysokou a předčasnou mortalitou, typicky u dospělých pacientů mužského pohlaví1, ale také u starších osob [3]. Ve srovnání s pacienty s idiopatickou kardiomyopatií mají pacienti s CCC horší přežití bez ohledu na jiné klinické a echokardiografické parametry [4].

Klinický průběh Chagasovy srdeční choroby je tedy variabilní a identifikace pacientů, kteří jsou ohroženi progresivním CCC a umíráním, zůstává výzvou. Několik longitudinálních studií provedených u pacientů v chronické fázi ChD prokázalo, že mnoho individuálních charakteristik předpovídá nepříznivou prognózu. Tento předmět byl systematicky přezkoumáván před několika lety a došlo k závěru, že většina studií byla popsána nedostatečně podrobně a/nebo postrádala minimální standardy ve vykazování výsledků. Výsledky byly v různých studiích poněkud nekonzistentní a dosud nebyla stanovena nejlepší kombinace klinických a laboratorních proměnných predikujících mortalitu [5].

Bylo vyvinuto potenciálně užitečné skóre pro predikci úmrtí, aby bylo možné stratifikovat riziko u Chagasovy srdeční choroby [6]. Bylo identifikováno šest nezávislých prognostických faktorů a každému byl přidělen určitý počet bodů: třída III nebo IV New York Heart Association (5 bodů), průkaz kardiomegalie na rentgenovém snímku (5 bodů), systolická dysfunkce levé komory na echokardiografii (3 body), neudržovaná ventrikulární tachykardie při 24hodinovém Holterově monitorování nebo zátěžovém testování (3 body), nízké napětí QRS na elektrokardiografii (2 body) a mužské pohlaví (2 body) [6. Pacienti byli klasifikováni do tří rizikových skupin podle konečného skóre: nízké riziko (0 až 6 bodů), střední riziko (7 až 11 bodů) a vysoké riziko (12 až 20 bodů). V původní studii byla pětiletá úmrtnost pro tyto tři skupiny 2 procenta, 18 procent a 63 procent. Ačkoli bylo skóre úspěšně ověřeno v nezávislých kohortách, [6,7] mohou nastat některé důležité problémy. Odvození skóre je složité a není snadné jej vypočítat při lékařské konzultaci. Pro výpočet musí být pacient podroben několika vyšetřením a procedurám, včetně klinického vyšetření, EKG, rentgenu hrudníku, echokardiogramu a Holterova monitorování nebo zátěžového testování. Většina těchto testů není dostupná ve venkovských oblastech, kde žije většina pacientů s CHD.

Jednoduché skóre založené na široce dostupných a levných testech, které by mohlo stratifikovat riziko úmrtí bez složitých výpočtů, může být užitečné v podmínkách primární péče, kde echokardiogramy a Holterovo monitorování nejsou široce dostupné. Snadno získané proměnné, jako jsou klinické rysy, hladiny BNP a měření EKG, jsou dobrými kandidáty jako biomarkery pro vývoj nového jednoduchého prediktivního pravidla. Navíc nové biomarkery v krvi, související hlavně se zánětem a imunitní odpovědí, jako je TNF-alfa, adhezní molekuly a další cytokiny, mohou být určeny jako silné prognostické faktory a mohou být v budoucnu užitečné pro další zlepšení stratifikace rizika v CCC.

METODA

Design

Nesouběžná prospektivní otevřená kohortová studie s minimálním sledováním dva roky (výchozí stav a 24 měsíců).

Výsledek

Primární: smrt Sekundární: hospitalizace z důvodu srdečních onemocnění; nové abnormality EKG

Studijní populace

Účastníci budou vybráni z pacientů hodnocených Tele Minas Saude (TMS), státním Tele Health System. Vzhledem k tomu, že systém TeleHealth v současnosti podporuje systém primární péče, jsou tito pacienti v péči lékařů primární péče v rámci Health Family Strategy, veřejného programu primární péče, který má vysoké pokrytí ve státě Minas Gerais.

Kritériem pro zařazení je být klientem TMS TeleHealth System, být starší 18 let, mít pozitivní anamnézu infekce T cruzi nebo Chagasovy choroby, mít abnormální EKG a souhlasit s účastí ve výzkumném programu.

Kritéria pro vyloučení zahrnují těhotenství nebo kojení a jakýkoli závažný stav se zlověstnou prognózou, který naznačuje očekávanou délku života kratší než dva roky.

Velikost vzorku pro přírůstek pacienta

Pokud vezmeme v úvahu minimální počet událostí na proměnnou přijatelný v proporcionální regresní analýze rizik 10 událostí na proměnnou8 a maximální počet studovaných proměnných deset, počet událostí by byl 100 v celé studii. Vzhledem k tomu, že predikční model musí být vyvinut a ověřen a celý vzorek bude rozdělen na dvě části, počet událostí by měl být 200. Pro 2leté období sledování a roční úmrtnost 5 % v CCC (10 % za 2 roky) je vypočítaná velikost vzorku 2 000 subjektů.

Vzhledem k tomu, že systém TMS Telehealth provádí 25 000 EKG každý měsíc (300 000 ročně), jsou abnormality EKG typické pro CCC pozorovány u 5 % těchto vyšetření (1 250), a předpokládá se, že 10 % těchto pacientů bude přijato a bude souhlasit s účastí na V tomto výzkumném programu bude během 16měsíčního akruálního období přijata vypočtená velikost vzorku 2 000 pacientů.

Následovat

Sledování bude prováděno jednou ročně se standardizovanými pohovory a novými EKG vyšetřeními prováděnými po dvou letech od výchozího stavu. Vitální stav a hospitalizace bude rovněž zjišťována propojením studijní databáze s úmrtnostními a hospitalizačními databázemi Ministerstva zdravotnictví.

Nábor, počáteční hodnocení a měření

Pacienti se budou rekrutovat z řad těch, kteří pravidelně navštěvují veřejnou primární péči ve státě Minas Gerais v místech obsluhovaných systémem TMS Telehealth System. Tento systém poskytuje telekonzultační a elektrokardiografické služby (TeleECG), včetně interpretace všech EKG kardiologem ve Fakultní nemocnici. Před předáním EKG dat do fakultní nemocnice je vyplněn standardizovaný jednoduchý formulář a otázka "Víte, že máte Chagasovu chorobu?" budou přidány do tohoto dotazníku. Vybráni budou ti, kteří na tuto otázku odpoví ano a mají abnormální EKG. U vybraných pacientů bude naplánována druhá návštěva za účelem provedení krátkého dotazníku (včetně vyhodnocení funkční třídy) a odběru vzorků krve. Vzorky krve budou odeslány do centrální laboratoře pro sérologii T. cruzi a měření BNP, které bude provedeno standardními technikami. Ostatní krevní vzorky, včetně plazmy pro studie proteinů a protilátek a stabilizované lyzáty plné krve pro T cruzi PCR (polymerázová řetězová reakce), DNA, budou skladovány při -80o C, aby bylo možné dávkové testování na další biomarkery.

Elektrokardiografické služby (TeleECG)

EKG provedené ve městě původu pacientů bude zasláno k posouzení specialistům TMS Telehealth System. Telekardiologická činnost byla rozvíjena pomocí digitálního elektrokardiografu instalovaného ve městech na Základních zdravotnických jednotkách veřejného zdravotnictví. Vyšetření bylo vždy provedeno na vyžádání lékařem. EKG bude odesláno pomocí komunikačního softwaru vyvinutého TMS Telehealth System a bude analyzováno kardiologem ve službě. Zpráva bude odeslána do zařízení primární péče a záznamy EKG budou přeneseny do snímacího centra EKG. V tomto EKG Reading Center bude software vyvinutý profesorem Peterem Mac Farlane z Glasgow University analyzovat a kodifikovat EKG (podle Minnesota Code) a porovnat jej s předchozím EKG podle ověřeného algoritmu [9]. Všechny abnormální kódy budou přezkoumány zkušeným kardiologem.

Analýza dat

Bude provedena analýza standardizovaného poměru úmrtnosti (SMR) a analýza přežití. Výsledkem je smrt. Rovněž bude provedena analýza přežití s ​​ohledem na sekundární výsledky – hospitalizaci kvůli srdečním onemocněním a novým abnormalitám EKG. Vývoj a validace prognostického modelu se bude řídit aktuálními doporučeními, včetně rozdělení vzorku na derivační a validační vzorek a využití moderních metod hodnocení výkonnosti modelu [10,11]. Kromě toho bude provedena deskriptivní prostorová analýza využívající geografické rozložení pro SMR a Bayesovský prostorový model pro malá území.

Inovace

Kromě relevance hlavního cíle této studie má tato studie mnoho jedinečných a inovativních aspektů souvisejících s využitím znalostí a infrastruktury vyvinuté pro jiné projekty prováděné naší výzkumnou skupinou:

1. Možnost testování nových biomarkerů zjištěných v jiných odvětvích této studie nebo ve studii REDS-II/III Chagasovy choroby sponzorované NIH.
2. Využití infrastruktury a logistiky programu TMS, celostátního systému TeleHealth koordinovaného Univerzitní nemocnicí v brazilském státě Minas Gerais
3. Využití metodiky propojení našich databází s administrativními a mortalitními databázemi Ministerstva zdravotnictví pro doplnění sledování vybraných pacientů
4. Standardizovaný kodifikační systém EKG využívající zařízení EKG Reading Center dlouhodobé longitudinální studie o zdraví 15 000 dospělých státních zaměstnanců z brazilských univerzit (ELSA-Brazílie).

Nové biomarkery ChD mají komplexní fyziopatologii a na vzniku nebo progresi onemocnění se podílí řada imunologických, zánětlivých, autonomních a mikrovaskulárních procesů [12]. Výzkumníci popsali zvýšené hladiny makrofágového zánětlivého proteinu (MIP-1alfa) a tumor nekrotizujícího faktoru-alfa (TNF-alfa) u pacientů s CHD [13–15] a že pacienti s těžšími formami mají vyšší hladiny [13]. . Nedávno bylo ve studii CHD (REDS-II) studováno 600 pacientů s ChD a 500 kontrol, které hledaly biomarkery související s onemocněním a CCC. V předběžné analýze několik biomarkerů včetně vysoce senzitivního troponinu, myoglobinu, solubilní vaskulární adhezní molekuly 1 (sVCAM-1), solubilní intracelulární adhezní molekuly (sICAM) a myeloperoxidázy vykazovalo abnormální vzory u T cruzi séropozitivních a parazitemických dárců a pacientů s CCC. Tyto a další biomarkery, včetně těch, které byly identifikovány v transkriptomové analýze, jsou kandidáty ke studiu v celé kohortě 2 000 pacientů s CCC v programu TMS nebo alternativně pomocí vnořeného designu případ-kontrola.

Program Tele Minas Saude (TMS), celostátní veřejný systém TeleHealth

Program TMS je partnerstvím mezi ministerstvem zdravotnictví Minas Gerais a Státní výzkumnou agenturou (FAPEMIG) se šesti veřejnými univerzitami v Minas Gerais: Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), Universidade Federal do Triângulo Mineiro (UFTM), Universidade Estadual de Montes Claros (UNIMONTES), Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF), Universidade Federal de São João del-Rei (UFSJ) a Universidade Federal de Uberlândia (UFU), které tvoří Teleassistance Network Minas Gerais. Vytvořeno z pilotního projektu telehealth v kardiologii (2006), později rozšířeno do dalších specializací a vesnic a transformováno na stálou službu telehealth, dotovanou státní vládou v roce 2009 [16-18].

Cílem je podpora infrastrukturních projektů státního veřejného zdraví, původně nasazených na podporu týmů primární zdravotní péče a péče o rodinu [16]. V této fázi měla jako hlavní cíl pomáhat odborníkům v jejich každodenní práci zlepšit přístup ke specializovaným službám, snížit a kvalifikovat doporučení pacientů do sekundární a terciární péče. Hlavní nabízené činnosti jsou a) povinnost telekonzultací offline v různých lékařských oborech, ošetřovatelství, stomatologii, fyzioterapii, psychologii, farmacii a výživě, b) povinnost v telekardiologii analyzovat elektrokardiogramy (EKG) a poskytovat telekonzultace online pro kritické klinické případy c) technické podpora online i offline, d) trvalé vzdělávání formou workshopů a školení a e) průběžné sledování provozu systému v obcích.

Dosud byl program realizován v 608 obcích ve státě, což odpovídá 732 telehealth stanicím. Jednotky primární péče ve vesnicích byly vybaveny počítači, elektrokardiografem, digitální tiskárnou a digitálním fotoaparátem. Univerzity byly vybaveny pracovními stanicemi a zařízením pro videokonference. Od roku 2006 bylo provedeno více než 20 000 telekonzultací a odborníci analyzovali 600 000 EKG. Tyto telehealth aktivity zabránily vysídlení pacientů v 78 % případů [16].

Propojení databází Brazilský zdravotnický systém se vyznačuje koexistencí univerzálního systému veřejného zdravotnictví (70–80 % pokrytí) a doplňkové soukromé sítě. Údaje o úmrtnosti od všech Brazilců az hospitalizací v systému veřejného zdravotnictví jsou uloženy ve velkých databázích, které vlastní a spravuje ministerstvo zdravotnictví. Řešitelé vyvinuli metodiku pro vyhledávání těchto databází pro konkrétní subjekty pomocí metod pravděpodobnostního propojení. Námi vyvinutá pravděpodobnostní strategie má vysokou přesnost, senzitivitu 90,6 % a specificitu 100 % [19]. Tato metoda bude použita jako doplňkový způsob k přímému sledování.

Centrum čtení EKG Interpretace EKG podléhá značné variabilitě mezi pozorovateli a mezi pozorovateli. K překonání tohoto problému byl před 50 lety 20 vyvinut standardizovaný kód EKG, který byl široce používán v epidemiologických studiích. Vizuální klasifikace EKG pomocí kódu Minnesota je nicméně časově náročná. Vyšetřovatelé vytvořili EKG Reading Center pro studii Elsa, 10letou longitudinální kohortovou studii 15 000 veřejných zaměstnanců brazilských univerzit. Pro toto EKG Reading Center byl nainstalován software vyvinutý prof. Peterem MacFarlanem z Glasgow University, který analyzuje, kodifikuje a porovnává EKG s předchozími křivkami podle ověřeného algoritmu [9]. Tento systém bude použit v tomto projektu.

Předběžné studie

Diagnostická a prognostická hodnota BNP V roce 2002 výzkumníci popsali ve studii publikované The Lancet, že hladiny BNP v krvi nepřímo korelují se systolickou ejekční frakcí levé komory (LV), nejpoužívanějším indexem funkce LK u ChD [21 ]. U pacientů s abnormálním EKG a/nebo RTG hrudníku měla elevace BNP pozitivní prediktivní hodnotu 80 % a negativní prediktivní hodnotu 97 % pro detekci pacientů s poklesem ejekční frakce levé komory [21]. Tyto výsledky byly v následujících letech potvrzeny několika dalšími studiemi naší výzkumné skupiny [22-26]. Diagnostická strategie zahrnující EKG a BNP fungovala lépe než klasický přístup s EKG a RTG hrudníku [24]. Navíc byl BNP také markerem ventrikulární arytmie [26] a diastolické dysfunkce [22,27].

Nedávno bylo popsáno, že hladiny BNP byly silnými prediktory rizika úmrtí [28] a v kohortě 1 398 starších lidí z města Bambuí ve státě Minas Gerais v Brazílii [28]. Poměr rizik pro smrt byl 1,27 pro každou jednotku logaritmicky transformované úrovně BNP (95% interval spolehlivosti (CI: 1,11, 1,45) mezi infikovanými osobami, nezávisle na potenciálně matoucích faktorech. Infikované osoby s výchozími hladinami BNP v horním kvartilu měly dvojnásobné riziko úmrtí než osoby v dolním kvartilu (poměr rizika = 2,07, 95% CI: 1,29, 3,32). Ve stejné populaci bylo zjištěno, že BNP samotný nebo ve spojení s fibrilací síní měl prognostickou hodnotu pro mortalitu iktu u starších dospělých chronicky infikovaných T. cruzi [29].

Elektrokardiografická měření a prognostické modely EKG je jediné nejdůležitější vyšetření v CCC. Četné epidemiologické studie prokázaly, že pacienti s normálním EKG mají vynikající střednědobé přežití [30,31]. Čím větší je počet a závažnost změn EKG zaznamenaných ve stejném záznamu, tím pokročilejší může být poškození myokardu a tím horší by měla být prognóza [12]. Ukázali jsme, že trvání QRS mírně koreluje s ejekční frakcí LK [32] a že během sledování těchto pacientů může prodloužení trvání komplexu QRS a výskyt nových elektrokardiografických změn pomoci při identifikaci pacientů s významným poklesem (o 5 % a více) ejekční frakce levé komory [33].

Na základě dobře známé prognostické hodnoty ejekční frakce LK a přítomnosti komorové tachykardie [5] byl navržen alternativní přístup k dobře zavedenému Rassiho skóre [34,35] s uvažováním pouze tří rizikových faktorů: ejekční frakce levé komory < 50 %, komorová tachykardie při zátěžovém testování nebo Holterově monitorování a QRS > 133 ms na EKG (nebo filtrované QRS > 150 ms na EKG s průměrem signálu).34,35 Skupina s nízkým rizikem má nulový nebo jeden rizikový faktor (5letá mortalita: 1 %), střední riziko, dva faktory (20% mortalita) a vysoké riziko, všechny tři faktory (50% mortalita). Toto zjednodušené prognostické skóre mělo vynikající výkon v predikci úmrtí ve studii se 74měsíčním sledováním (c statistika 0,92) a může být atraktivní alternativou ke stanovenému šestifaktorovému skóre.

Nedávno výzkumníci prokázali, že variabilita amplitudy T-vlny (TWV), sofistikované měřítko repolarizační variability odvozené z EKG, nezávisle souvisí s rizikem úmrtí u ChD [36]. Studovali také prognostickou hodnotu několika nových echokardiografických měření [37–39], která by mohla mít fyziopatologický a klinický význam, ale není možné je použít u ambulantních pacientů ve venkovské oblasti.

Kaplan-Meierovy křivky ukazující mortalitu u pacientů s Chagasovou chorobou Klasifikovány podle přítomnosti prodloužené QRS > 133 ms na EKG; Klasifikováno podle rizikového skóre, ve kterém má každý z následujících faktorů hodnotu jednoho bodu: komorová tachykardie buď při zátěžovém testování nebo Holterově monitorování, ejekční frakce levé komory < 0,50, QRS > 133 ms na EKG. Skupina s nízkým rizikem má nula nebo jeden rizikový faktor, střední riziko, dva faktory a vysoké riziko, všechny tři faktory.

Shrneme-li, ačkoli jsme my a další výzkumníci rozsáhle studovali prognostické markery u Chagasovy choroby a CCC, neexistuje žádný jednoznačný jednoduchý, levný prognostický model, který by bylo možné použít v prostředí primární péče. Standardní hladiny EKG a BNP jsou dobrými kandidáty pro výběr v tomto zjednodušeném prediktivním modelu.