Étude longitudinale de patients atteints de cardiomyopathie chronique de Chagas au Brésil (projet SaMi_Trop) (SaMi-Trop)

STRATÉGIE DE RECHERCHE

IMPORTANCE

Le Centre de recherche en médecine tropicale de Sao Paulo-Minas Gerais (SaMi-Trop) consiste en un réseau de scientifiques collaborateurs dans les États de Minas Gerais et de São Paulo qui a été créé dans le but de développer et de mener des projets de recherche sur les maladies infectieuses négligées au Brésil. , avec un accent initial sur le biomarqueur, la découverte et la validation de la maladie de Chagas. Le SaMi-Trop représente un défi majeur pour la recherche ciblée sur les maladies négligées, avec des connaissances applicables aux soins de santé primaires.

La cardiomyopathie chronique de Chagas (CCC) est la présentation clinique la plus importante de la maladie de Chagas (ChD), affectant finalement environ 20 % à 30 % des personnes en phase chronique de la maladie. Le CCC comprend un large éventail de manifestations, y compris l'insuffisance cardiaque, les arythmies, les blocs cardiaques, la mort subite, la thromboembolie et les accidents vasculaires cérébraux [1]. La présentation clinique varie généralement considérablement en fonction du degré d'atteinte myocardique et la plupart des patients présentent une forme bénigne de maladie cardiaque, souvent caractérisée uniquement par la présence d'anomalies asymptomatiques à l'ECG ou à d'autres examens complémentaires [2]. Néanmoins, lorsque l'insuffisance cardiaque et/ou des arythmies sévères se manifestent, le pronostic est sombre, avec des taux de mortalité élevés et prématurés, typiquement chez les patients adultes de sexe masculin1 mais aussi chez les personnes âgées [3]. En effet, comparés aux patients atteints de cardiomyopathie idiopathique, les patients atteints de CCC ont une survie plus faible, quels que soient les autres paramètres cliniques et échocardiographiques [4].

Ainsi, l'évolution clinique de la maladie cardiaque de Chagas est variable et l'identification des patients à risque de CCC progressif et de décès reste un défi. Plusieurs études longitudinales réalisées chez des patients en phase chronique de ChD ont démontré que de nombreuses caractéristiques individuelles prédisent un pronostic défavorable. Ce sujet a fait l'objet d'un examen systématique il y a quelques années et a conclu que la plupart des études étaient décrites de manière insuffisamment détaillée et/ou manquaient de normes minimales dans la communication des résultats. Les résultats ont été quelque peu incohérents dans différentes études, et la meilleure combinaison de variables cliniques et biologiques prédictives de la mortalité n'a pas encore été établie [5].

Un score potentiellement utile pour prédire la mort a été développé pour permettre la stratification du risque dans la maladie cardiaque de Chagas [6]. Six facteurs pronostiques indépendants ont été identifiés et chacun s'est vu attribuer un certain nombre de points : classe III ou IV de la New York Heart Association (5 points), preuve de cardiomégalie à la radiographie (5 points), dysfonction systolique ventriculaire gauche à l'échocardiographie (3 points), tachycardie ventriculaire non soutenue au Holter 24 heures ou à l'épreuve d'effort (3 points), faible tension QRS à l'électrocardiographie (2 points) et sexe masculin (2 points) [6. Les patients ont été classés en trois groupes de risque selon le score final : risque faible (0 à 6 points), risque intermédiaire (7 à 11 points) et risque élevé (12 à 20 points). Dans l'étude originale, les taux de mortalité à 5 ans pour ces trois groupes étaient de 2 %, 18 % et 63 %, respectivement.6 Bien que le score ait été validé avec succès dans des cohortes indépendantes, [6,7] certains problèmes importants peuvent survenir. La dérivation du score est complexe et il n'est pas aisé de le calculer lors de la consultation médicale. Pour être calculé, le patient doit être soumis à plusieurs examens et procédures, y compris un examen clinique, un ECG, une radiographie pulmonaire, un échocardiogramme et une surveillance Holter ou un test d'effort. La plupart de ces tests ne sont pas disponibles dans les zones rurales, où vivent la plupart des patients ChD.

Un score simple, basé sur des tests largement disponibles et peu coûteux, qui pourrait stratifier le risque de décès sans calculs complexes, pourrait être utile dans le cadre des soins primaires, où les échocardiogrammes et la surveillance Holter ne sont pas largement disponibles. Des variables facilement obtenues, telles que les caractéristiques cliniques, les niveaux de BNP et les mesures ECG, sont de bons candidats comme biomarqueurs pour développer une nouvelle règle prédictive simple. De plus, de nouveaux biomarqueurs sanguins, liés principalement à l'inflammation et à la réponse immunitaire, tels que le TNF-alpha, les molécules d'adhésion et d'autres cytokines, pourraient être considérés comme de puissants facteurs pronostiques et pourraient être utiles à l'avenir pour améliorer davantage la stratification des risques chez les CCC.

MÉTHODE

Conception

Étude de cohorte ouverte prospective non concurrente, avec un suivi minimal de deux ans (au départ et 24 mois).

Résultat

Primaire : décès Secondaire : hospitalisation due à des problèmes cardiaques ; nouvelles anomalies ECG

Population étudiée

Les participants seront sélectionnés parmi les patients évalués par le Tele Minas Saude (TMS), le système de télé-santé de l'État. Étant donné que le système de télésanté agit actuellement à l'appui du système de soins primaires, ces patients sont pris en charge par des médecins de soins primaires de la Health Family Strategy, un programme public de soins primaires qui a une couverture élevée dans l'État de Minas Gerais.

Les critères d'inclusion sont d'être un client du système de télésanté TMS, d'avoir plus de 18 ans, d'avoir des antécédents positifs d'infection à T cruzi ou de la maladie de Chagas, d'avoir un ECG anormal et de consentir à participer au programme de recherche.

Les critères d'exclusion comprennent la grossesse ou l'allaitement, et toute affection grave au pronostic inquiétant indiquant une espérance de vie inférieure à deux ans.

Taille de l'échantillon pour le recrutement des patients

Compte tenu du nombre minimal d'événements par variable acceptable dans une analyse de régression à risques proportionnels de 10 événements par variable8 et du nombre maximal de variables étudiées de dix, le nombre d'événements serait de 100 dans toute l'étude. Étant donné que le modèle de prédiction doit être développé et validé et que l'ensemble de l'échantillon sera divisé en deux, le nombre d'événements devrait être de 200. Pour une période de suivi de 2 ans et un taux de mortalité annuel de 5 % en CCC (10 % en 2 ans), la taille d'échantillon calculée est de 2 000 sujets.

Étant donné que le système TMS Telehealth effectue 25 000 ECG chaque mois (300 000 par an), que des anomalies ECG typiques de CCC sont observées dans 5% de ces examens (1 250), et projetant que 10% de ces patients seraient recrutés et accepteraient de participer à ce programme de recherche, la taille calculée de l'échantillon de 2 000 patients sera recrutée au cours d'une période d'exercice de 16 mois.

Suivi

Un suivi sera effectué sur une base annuelle, avec des entretiens standardisés et de nouveaux examens ECG effectués après deux ans de référence. Le statut vital et l'hospitalisation seront également vérifiés en reliant la base de données de l'étude aux bases de données sur la mortalité et l'hospitalisation du ministère de la Santé.

Recrutement, évaluation initiale et mesures

Les patients seront recrutés parmi ceux qui fréquentent régulièrement le service public de soins primaires de l'État de Minas Gerais dans les lieux desservis par le système de télésanté TMS. Ce système fournit des services de téléconsultation et d'électrocardiogramme (TeleECG), y compris l'interprétation de tous les ECG par un cardiologue de l'hôpital universitaire. Un formulaire simple standardisé est rempli avant la transmission des données ECG au CHU et la question « Savez-vous si vous êtes atteint de la maladie de Chagas ? seront ajoutés à ce questionnaire. Ceux qui répondent oui à cette question et qui ont un ECG anormal seront sélectionnés. Une seconde visite des patients sélectionnés sera programmée pour la réalisation d'un court questionnaire (incluant l'évaluation de la classe fonctionnelle) et pour le prélèvement d'échantillons sanguins. Des échantillons de sang seront envoyés à un laboratoire central pour la sérologie de T. cruzi et les mesures de BNP, qui seront effectuées par des techniques standard. D'autres échantillons de sang, y compris le plasma pour les études sur les protéines et les anticorps et les lysats de sang total stabilisés pour la PCR T cruzi (réaction en chaîne de la polymérase), l'ADN, seront stockés à -80 oC pour permettre des tests par lots pour d'autres biomarqueurs.

Services d'électrocardiogramme (TeleECG)

L'ECG réalisé dans la ville d'origine des patients sera envoyé pour être évalué par les spécialistes du système de télésanté TMS. Les activités de Télécardiologie ont été développées à l'aide d'un électrocardiographe numérique installé dans les communes, au niveau des Unités de Santé de Base du système public de santé. L'examen était toujours pratiqué à la demande d'un médecin. L'ECG sera envoyé à l'aide d'un logiciel de communication développé par le système de télésanté TMS et sera analysé par un cardiologue de garde. Le rapport sera envoyé à l'établissement de soins primaires et les tracés ECG seront transférés au centre de lecture ECG. Dans ce centre de lecture d'ECG, un logiciel développé par le Pr Peter Mac Farlane, de l'Université de Glasgow, analysera et codifiera l'ECG (par le Minnesota Code) et le comparera à l'ECG précédent, selon un algorithme validé [9]. Tous les codes anormaux seront examinés par un cardiologue expérimenté.

L'analyse des données

L'analyse du ratio standardisé de mortalité (SMR) et une analyse de survie seront effectuées. La mort résultante est la mort. En outre, une analyse de survie prenant en compte les critères de jugement secondaires - hospitalisation due à des problèmes cardiaques et nouvelles anomalies de l'ECG - sera effectuée. Le développement et la validation du modèle pronostique suivront les recommandations actuelles, notamment la division de l'échantillon en dérivation et en échantillon de validation, et l'utilisation de méthodes modernes pour évaluer les performances du modèle [10,11]. De plus, une analyse spatiale descriptive utilisant la distribution géographique pour le SMR et un modèle spatial bayésien pour les données de petite zone sera exécutée.

Innovation

Au-delà de la pertinence de l'objectif principal de cette étude, elle présente de nombreux aspects uniques et innovants, liés à l'utilisation des connaissances et des infrastructures développées pour d'autres projets menés par notre groupe de recherche :

1. La possibilité de tester de nouveaux biomarqueurs détectés dans d'autres branches de cette étude ou dans l'étude sur la maladie de Chagas REDS-II/III parrainée par les NIH.
2. L'utilisation de l'infrastructure et de la logistique du programme TMS, un système de télésanté à l'échelle de l'État coordonné par l'hôpital universitaire de l'État brésilien de Minas Gerais
3. L'utilisation de la méthodologie de couplage entre nos bases de données et les bases de données administratives et de mortalité du Ministère de la Santé pour compléter le suivi des patients sélectionnés
4. Un système de codification standardisé des ECG, utilisant les installations du Centre de lecture ECG de l'étude longitudinale à long terme sur la santé de 15 000 fonctionnaires adultes des universités brésiliennes (ELSA-Brésil).

De nouveaux biomarqueurs ChD a une physiopathologie complexe et de nombreux processus immunologiques, inflammatoires, autonomes et micro-vasculaires ont un rôle dans le développement ou la progression de la maladie [12]. Les chercheurs ont décrit des niveaux accrus de protéine inflammatoire des macrophages (MIP-1alpha) et de facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-alpha) chez les patients ChD, [13-15] et que les patients atteints de formes plus sévères ont des niveaux plus élevés [13] . Récemment, dans l'étude ChD (REDS-II), ont été étudiés 600 patients ChD et 500 témoins à la recherche de biomarqueurs liés à la maladie et au CCC. Dans une analyse préliminaire, plusieurs biomarqueurs, dont la troponine à haute sensibilité, la myoglobine, la molécule d'adhésion cellulaire soluble vasculaire 1 (sVCAM-1), la molécule d'adhésion cellulaire intracellulaire soluble (sICAM) et la myéloperoxydase, ont montré des schémas anormaux chez les donneurs séropositifs et parasitémiques de T cruzi et les patients CCC. Ces biomarqueurs et d'autres, y compris ceux identifiés dans l'analyse du transcriptome, sont candidats à l'étude dans l'ensemble de la cohorte de 2 000 patients CCC dans le programme TMS ou, alternativement, en utilisant une conception cas-témoin nichée.

Programme Tele Minas Saude (TMS), un système de télésanté public à l'échelle de l'État

Le programme TMS est un partenariat entre le Département de la santé de l'État du Minas Gerais et l'Agence de recherche de l'État (FAPEMIG) avec six universités publiques du Minas Gerais : Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), Universidade Federal do Triângulo Mineiro (UFTM), Universidade Estadual de Montes Claros (UNIMONTES), Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF), Universidade Federal de São João del-Rei (UFSJ) et Universidade Federal de Uberlândia (UFU), formant le réseau de téléassistance de Minas Gerais. Créé à partir d'un projet pilote de télésanté en cardiologie (2006), étendu par la suite à d'autres spécialités et villages et transformé en service de télésanté permanent, subventionné par le gouvernement de l'État en 2009 [16-18].

L'objectif est de soutenir les projets d'infrastructures de santé publique de l'État, initialement déployés pour soutenir les équipes de soins de santé primaires et de santé familiale [16]. À ce stade, avait pour objectif principal d'aider les professionnels dans leur travail quotidien pour améliorer l'accès aux services spécialisés, réduire et qualifier les références des patients aux soins secondaires et tertiaires. Les principales activités proposées sont a) devoir de téléconsultation hors ligne dans diverses spécialités médicales, soins infirmiers, dentisterie, physiothérapie, psychologie, pharmacie et nutrition, b) devoir en télécardiologie pour analyser les électrocardiogrammes (ECG) et fournir des téléconsultations en ligne pour les cas cliniques critiques c) technique soutien en ligne et hors ligne, d) éducation permanente par le biais d'ateliers et de formations et e) suivi continu du fonctionnement du système dans les municipalités.

Jusqu'à présent, le programme a été mis en œuvre dans 608 municipalités de l'État correspondant à 732 sites de télésanté. Les unités de soins primaires dans les villages étaient équipées d'ordinateurs, d'un électrocardiographe, d'une imprimante numérique et d'un appareil photo numérique. Les universités ont été équipées de postes de travail et de matériel de visioconférence. Depuis 2006, plus de 20 000 téléconsultations ont été réalisées et 600 000 ECG analysés par des experts. Ces activités de télésanté ont permis d'éviter le déplacement des patients dans 78 % des cas [16].

Articulation des bases de données Le système de santé brésilien se caractérise par la coexistence d'un système de santé public universel (70 à 80 % de couverture) et d'un réseau privé complémentaire. Les données de mortalité de tous les Brésiliens et des hospitalisations dans le système de santé publique sont stockées dans de grandes bases de données détenues et gérées par le ministère de la Santé. Les enquêteurs ont développé une méthodologie pour rechercher dans ces bases de données des sujets spécifiques à l'aide de méthodes de couplage probabilistes. La stratégie probabiliste que nous avons développée a une grande précision, avec une sensibilité de 90,6 % et une spécificité de 100 % [19]. Cette méthode sera utilisée de manière complémentaire pour diriger le suivi.

ECG Reading Center L'interprétation de l'ECG est soumise à une importante variabilité intra- et inter-observateur. Pour surmonter ce problème, un code ECG standardisé a été développé il y a 50 ans 20 et a été largement utilisé dans les études épidémiologiques. Néanmoins, la classification visuelle de l'ECG à l'aide du code du Minnesota prend du temps. Les enquêteurs ont créé un centre de lecture ECG pour l'étude Elsa, une étude de cohorte longitudinale de 10 ans portant sur 15 000 employés publics d'universités brésiliennes. Pour ce centre de lecture ECG, a été installé un logiciel développé par le Pr Peter MacFarlane, de l'Université de Glasgow, qui analyse, codifie et compare l'ECG avec les tracés précédents, selon un algorithme validé [9]. Ce système sera utilisé dans le présent projet.

Études préliminaires

Valeur diagnostique et pronostique du BNP En 2002, des chercheurs ont décrit, dans une étude publiée par The Lancet, que les taux sanguins de BNP sont inversement corrélés à la fraction d'éjection ventriculaire gauche (VG) systolique, l'indice le plus utilisé de la fonction VG dans la ChD [21 ]. Chez les patients présentant un ECG et/ou une radiographie pulmonaire anormaux, l'élévation du BNP avait une valeur prédictive positive de 80 % et une valeur prédictive négative de 97 % pour la détection des patients présentant une fraction d'éjection ventriculaire gauche déprimée [21]. Ces résultats ont été confirmés dans les années suivantes par plusieurs autres études de notre groupe de recherche [22-26]. Une stratégie diagnostique incluant ECG et BNP a donné de meilleurs résultats que l'approche classique avec ECG et radiographie thoracique [24]. De plus, le BNP était également un marqueur d'arythmie ventriculaire [26] et de dysfonction diastolique [22,27].

Plus récemment, il a été décrit que les niveaux de BNP étaient de puissants prédicteurs du risque de décès [28] et dans une cohorte de 1 398 personnes âgées à domicile de la ville de Bambuí, dans l'État de Minas Gerais, au Brésil [28]. Le risque relatif de décès était de 1,27 pour chaque unité de taux de BNP transformé en logarithme (intervalle de confiance à 95 % (IC : 1,11, 1,45) parmi les personnes infectées, indépendamment des facteurs potentiellement confondants. Les personnes infectées avec des niveaux de base de BNP dans le quartile supérieur avaient un risque de décès deux fois supérieur à celui des personnes du quartile inférieur (risque relatif = 2,07, IC à 95 % : 1,29, 3,32). Dans la même population, il a été constaté que le BNP seul ou en association avec la fibrillation auriculaire avait une valeur pronostique pour la mortalité par accident vasculaire cérébral chez les personnes âgées infectées de manière chronique par T. cruzi [29].

Mesures électrocardiographiques et modèles pronostiques L'ECG est l'examen le plus important en CCC. De nombreuses études épidémiologiques ont montré que les patients ayant un ECG normal ont une excellente survie à moyen terme [30,31]. Plus le nombre et la sévérité des altérations ECG enregistrées dans un même tracé sont importants, plus l'atteinte myocardique est éventuellement avancée et plus le pronostic doit être mauvais [12]. Nous avons montré que la durée du QRS est modérément corrélée à la fraction d'éjection du VG [32] et que, lors du suivi de ces patients, l'augmentation de la durée du complexe QRS et l'apparition de nouvelles altérations électrocardiographiques peuvent aider à identifier les patients présentant une diminution significative (de 5 % ou plus) de la fraction d'éjection du ventricule gauche [33].

Sur la base de la valeur pronostique bien connue de la fraction d'éjection VG et de la présence d'une tachycardie ventriculaire, [5] a été proposée une approche alternative au score de Rassi bien établi [34,35] en ne considérant que trois facteurs de risque : fraction d'éjection ventriculaire gauche < 50 %, tachycardie ventriculaire à l'épreuve d'effort ou à la surveillance Holter, et QRS > 133 ms à l'ECG (ou QRS filtré > 150 ms à l'ECG à signal moyen).34,35 Le groupe à faible risque a zéro ou un facteur de risque (mortalité à 5 ans : 1 %), un risque intermédiaire, deux facteurs (20 % de mortalité) et un risque élevé, les trois facteurs (50 % de mortalité). Ce score pronostique simplifié a eu d'excellentes performances pour prédire le décès dans une étude avec 74 mois de suivi (c statistique 0,92) et il peut être une alternative intéressante au score établi à six facteurs.

Plus récemment, les chercheurs ont montré que la variabilité de l'amplitude de l'onde T (TWV), une mesure sophistiquée dérivée de l'ECG de la variabilité de la repolarisation, est indépendamment liée au risque de décès chez les ChD [36]. Ils ont également étudié la valeur pronostique de plusieurs nouvelles mesures échocardiographiques [37-39] qui pourraient avoir une pertinence physiopathologique et clinique, mais ne sont pas utilisables pour les patients ambulatoires en milieu rural.

Courbes de Kaplan-Meier démontrant la mortalité chez les patients atteints de la maladie de Chagas Classés selon la présence prolongée de QRS > 133 ms à l'ECG ; Classé selon un score de risque dans lequel chacun des facteurs suivants vaut un point : tachycardie ventriculaire à l'épreuve d'effort ou à la surveillance Holter, fraction d'éjection ventriculaire gauche < 0,50, QRS > 133 ms à l'ECG. Le groupe à faible risque a zéro ou un facteur de risque, le risque intermédiaire, deux facteurs, et le risque élevé, les trois facteurs.

En résumé, bien que nous et d'autres chercheurs aient étudié de manière approfondie les marqueurs pronostiques de la maladie de Chagas et de la CCC, il n'existe pas de modèle pronostique précis, simple et peu coûteux, pouvant être utilisé dans le cadre des soins primaires. Les niveaux ECG et BNP standard sont de bons candidats à sélectionner dans ce modèle prédictif simplifié.