Продольное исследование пациентов с хронической кардиомиопатией Шагаса в Бразилии (проект SaMi_Trop) (SaMi-Trop)

ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ СТРАТЕГИЯ

ЗНАЧЕНИЕ

Исследовательский центр тропической медицины Сан-Паулу-Минас-Жерайс (SaMi-Trop) состоит из сети сотрудничающих ученых в штатах Минас-Жерайс и Сан-Паулу, которая была создана с целью разработки и проведения исследовательских проектов по забытым инфекционным заболеваниям в Бразилии. , с первоначальным акцентом на биомаркер болезни Шагаса, открытие и проверку. SaMi-Trop представляет собой серьезную проблему для целенаправленных исследований забытых болезней, знания которых могут быть применены в первичной медико-санитарной помощи.

Хроническая кардиомиопатия Шагаса (ХШК) является наиболее важным клиническим проявлением болезни Шагаса (ББ), в конечном итоге затрагивая примерно 20-30% пациентов в хронической фазе заболевания. CCC включает широкий спектр проявлений, включая сердечную недостаточность, аритмии, сердечные блокады, внезапную смерть, тромбоэмболию и инсульт [1]. Клиническая картина обычно широко варьирует в зависимости от степени повреждения миокарда, и у большинства пациентов наблюдается легкая форма заболевания сердца, часто характеризующаяся только наличием бессимптомных отклонений на ЭКГ или других дополнительных исследованиях [2]. Тем не менее, когда проявляются сердечная недостаточность и/или тяжелые аритмии, прогноз неблагоприятный, с высокой и преждевременной смертностью, как правило, у взрослых мужчин1, но также и у пожилых [3]. Действительно, по сравнению с пациентами с идиопатической кардиомиопатией, пациенты с ССС имеют более низкую выживаемость, независимо от других клинических и эхокардиографических параметров [4].

Таким образом, клиническое течение болезни сердца Шагаса вариабельно, и выявление пациентов с риском прогрессирования CCC и смерти остается сложной задачей. Несколько лонгитюдных исследований, проведенных у пациентов в хронической фазе ИБС, показали, что многие индивидуальные особенности предопределяют неблагоприятный прогноз. Этот вопрос был систематически рассмотрен несколько лет назад и сделан вывод о том, что большинство исследований были описаны недостаточно подробно и/или не соответствовали минимальным стандартам представления результатов. Результаты в разных исследованиях были несколько противоречивыми, а наилучшее сочетание клинических и лабораторных показателей для прогнозирования смертности еще не установлено [5].

Потенциально полезная шкала для прогнозирования смерти была разработана для стратификации риска сердечной недостаточности Шагаса [6]. Было выявлено шесть независимых прогностических факторов, каждому из которых было присвоено определенное количество баллов: класс III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (5 баллов), признаки кардиомегалии на рентгенограмме (5 баллов), систолическая дисфункция левого желудочка на эхокардиографии (3 балла), неустойчивая желудочковая тахикардия при суточном холтеровском мониторировании или нагрузочной пробе (3 балла), низкий вольтаж комплекса QRS на электрокардиографии (2 балла) и мужской пол (2 балла) [6. В соответствии с итоговой оценкой пациенты были разделены на три группы риска: низкий риск (от 0 до 6 баллов), средний риск (от 7 до 11 баллов) и высокий риск (от 12 до 20 баллов). В исходном исследовании 5-летняя смертность для этих трех групп составляла 2%, 18% и 63% соответственно.6 Хотя оценка была успешно подтверждена в независимых когортах, [6,7] могут возникнуть некоторые важные проблемы. Получение оценки является сложным, и ее нелегко рассчитать во время медицинской консультации. Для расчета пациенту необходимо пройти несколько обследований и процедур, включая клиническое обследование, ЭКГ, рентгенографию грудной клетки, эхокардиограмму и холтеровское мониторирование или стресс-тестирование. Большинство этих тестов недоступны в сельской местности, где проживает большинство больных ИБС.

Простая оценка, основанная на широкодоступных и недорогих тестах, которые могут стратифицировать риск смерти без сложных расчетов, может быть полезна в условиях первичной медико-санитарной помощи, где эхокардиограммы и холтеровское мониторирование малодоступны. Легко получаемые переменные, такие как клинические признаки, уровни BNP и измерения ЭКГ, являются хорошими кандидатами в качестве биомаркеров для разработки нового простого прогностического правила. Более того, новые биомаркеры в крови, связанные в основном с воспалением и иммунным ответом, такие как TNF-альфа, молекулы адгезии и другие цитокины, могут быть определены как мощные прогностические факторы и могут быть полезны в будущем для дальнейшего улучшения стратификации риска при ССС.

МЕТОД

Дизайн

Неодновременное проспективное открытое когортное исследование с минимальным последующим наблюдением в течение двух лет (исходный уровень и 24 месяца).

Исход

Первичный: смерть Вторичный: госпитализация из-за сердечных заболеваний; новые отклонения на ЭКГ

Исследуемая популяция

Участники будут выбраны из числа пациентов, оцененных Tele Minas Saude (TMS), государственной системой Tele Health System. Поскольку система TeleHealth в настоящее время действует в поддержку системы первичной медицинской помощи, эти пациенты находятся под наблюдением врачей первичной медико-санитарной помощи в рамках Стратегии здоровья семьи, государственной программы первичной медико-санитарной помощи, которая имеет широкое покрытие в штате Минас-Жерайс.

Критерии включения: быть клиентом системы TMS TeleHealth, быть старше 18 лет, иметь положительный анамнез на инфекцию T. cruzi или болезнь Шагаса, иметь аномальную ЭКГ и согласие на участие в исследовательской программе.

Критерии исключения включают беременность или грудное вскармливание, а также любое тяжелое состояние с неблагоприятным прогнозом, указывающее на ожидаемую продолжительность жизни менее двух лет.

Размер выборки для набора пациентов

Принимая во внимание минимальное количество событий на переменную, приемлемое для регрессионного анализа пропорциональных рисков, равное 10 событиям на переменную8, и максимальное количество изучаемых переменных, равное десяти, количество событий во всем исследовании составит 100. Поскольку модель прогнозирования должна быть разработана и проверена, а вся выборка будет разделена на две части, количество событий должно быть 200. Для 2-летнего периода наблюдения и годовой смертности 5% в ССС (10% через 2 года) расчетный размер выборки составляет 2000 человек.

Поскольку система TMS Telehealth выполняет 25 000 ЭКГ каждый месяц (300 000 в год), аномалии ЭКГ, типичные для CCC, наблюдаются в 5 % этих обследований (1 250), и прогнозируется, что 10 % этих пациентов будут набраны и согласятся участвовать в В рамках этой исследовательской программы расчетный размер выборки в 2000 пациентов будет набран в течение 16-месячного периода накопления.

Следовать за

Последующее наблюдение будет проводиться на ежегодной основе со стандартными опросами и новыми исследованиями ЭКГ, проводимыми через два года после исходного уровня. Жизненный статус и госпитализация также будут установлены путем привязки базы данных исследования к базам данных смертности и госпитализации Министерства здравоохранения.

Набор, первоначальная оценка и измерения

Пациенты будут набраны из числа тех, кто регулярно посещает государственную службу первичной медико-санитарной помощи штата Минас-Жерайс в местах, обслуживаемых системой телемедицины TMS. Эта система предоставляет услуги телеконсультации и электрокардиограммы (TeleECG), включая интерпретацию всех ЭКГ кардиологом в университетской больнице. Стандартная простая форма заполняется перед передачей данных ЭКГ в университетскую больницу и вопросом «Знаете ли вы, есть ли у вас болезнь Шагаса?» будут добавлены в эту анкету. Будут выбраны те, кто ответит утвердительно на этот вопрос и у кого будет аномальная ЭКГ. Будет запланирован второй визит отобранных пациентов для заполнения короткой анкеты (включая оценку функционального класса) и забора образцов крови. Образцы крови будут отправлены в центральную лабораторию для серологического исследования T. cruzi и измерения BNP, которые будут проводиться стандартными методами. Другие образцы крови, в том числе плазма для исследования белков и антител и стабилизированные лизаты цельной крови для ПЦР (полимеразной цепной реакции) T cruzi, ДНК, будут храниться при температуре -80°C, чтобы можно было провести групповое тестирование на другие биомаркеры.

Услуги электрокардиограммы (ТелеЭКГ)

ЭКГ, снятая в городе происхождения пациентов, будет отправлена ​​на оценку специалистам TMS Telehealth System. Мероприятия по телекардиологии были разработаны с использованием цифрового электрокардиографа, установленного в городах, в базовых медицинских учреждениях системы здравоохранения. Обследование всегда проводилось по требованию врача. ЭКГ будет отправлена ​​с использованием коммуникационного программного обеспечения, разработанного TMS Telehealth System, и будет проанализирована дежурным кардиологом. Отчет будет отправлен в учреждение первичной медико-санитарной помощи, а записи ЭКГ будут переданы в центр чтения ЭКГ. В этом Центре чтения ЭКГ программное обеспечение, разработанное профессором Питером Мак Фарлейном из Университета Глазго, будет анализировать и кодировать ЭКГ (в соответствии с Миннесотским кодексом) и сравнивать с предыдущей ЭКГ в соответствии с проверенным алгоритмом [9]. Все аномальные коды будут рассмотрены опытным кардиологом.

Анализ данных

Будет проведен анализ стандартизированного коэффициента смертности (SMR) и анализ выживаемости. Исход смерти есть смерть. Кроме того, будет проведен анализ выживаемости с учетом вторичных исходов — госпитализации из-за сердечных заболеваний и новых отклонений на ЭКГ. Разработка и проверка прогностической модели будут следовать текущим рекомендациям, включая разделение выборки на производную и проверочную выборку, а также использование современных методов для оценки эффективности модели [10,11]. Кроме того, будет проведен описательный пространственный анализ с использованием географического распределения для SMR и байесовской пространственной модели для данных малых районов.

Инновации

Помимо актуальности основной цели данного исследования, оно имеет множество уникальных и инновационных аспектов, связанных с использованием знаний и инфраструктуры, разработанных для других проектов, проводимых нашей исследовательской группой:

1. Возможность тестирования новых биомаркеров, обнаруженных в других разделах этого исследования или в спонсируемом NIH исследовании болезни Шагаса REDS-II/III.
2. Использование инфраструктуры и логистики программы TMS, государственной системы телемедицины, координируемой университетской больницей в бразильском штате Минас-Жерайс.
3. Использование методологии связи между нашими базами данных и административными базами данных и базами данных о смертности от Министерства здравоохранения, чтобы дополнить последующее наблюдение за выбранными пациентами.
4. Стандартизированная система кодирования ЭКГ с использованием возможностей Центра чтения ЭКГ долгосрочного лонгитюдного исследования состояния здоровья 15 000 взрослых государственных служащих из бразильских университетов (ELSA-Brazil).

Новые биомаркеры ИБС имеет сложную физиопатологию, и многие иммунологические, воспалительные, вегетативные и микрососудистые процессы играют роль в развитии или прогрессировании заболевания [12]. Исследователи описали повышенные уровни воспалительного белка макрофагов (MIP-1alpha) и фактора некроза опухоли-альфа (TNF-alpha) у пациентов с ИБС [13-15] и что у пациентов с более тяжелыми формами уровни были более повышенными [13]. . Недавно в исследовании ChD (REDS-II) были изучены 600 пациентов с ChD и 500 человек из контрольной группы в поисках биомаркеров, связанных с заболеванием и CCC. В предварительном анализе несколько биомаркеров, включая высокочувствительный тропонин, миоглобин, растворимую молекулу сосудистой клеточной адгезии 1 (sVCAM-1), растворимую молекулу внутриклеточной клеточной адгезии (sICAM) и миелопероксидазу, показали аномальные паттерны у серопозитивных и паразитемических доноров T cruzi и пациентов с CCC. Эти и другие биомаркеры, в том числе идентифицированные в транскриптомном анализе, являются кандидатами для изучения на всей когорте из 2000 пациентов с ССС в программе ТМС или, альтернативно, с использованием вложенного дизайна случай-контроль.

Программа Tele Minas Saude (TMS), государственная государственная система TeleHealth.

Программа TMS является партнерством Департамента здравоохранения штата Минас-Жерайс и Государственного исследовательского агентства (FAPEMIG) с шестью государственными университетами штата Минас-Жерайс: Федеральный университет штата Минас-Жерайс (UFMG), Федеральный университет Триангуло Минейро (UFTM), Государственный университет штата Минас-Жерайс. Монтес-Кларос (UNIMONTES), Федеральный университет Жуа-де-Фора (UFJF), Федеральный университет Сан-Жуан-дель-Рей (UFSJ) и Федеральный университет Уберландии (UFU), образующие Сеть телепомощи Минас-Жерайс. Создан на основе пилотного проекта телездравоохранения в кардиологии (2006 г.), позже расширен на другие специальности и деревни и преобразован в постоянную службу телемедицины, субсидируемую правительством штата в 2009 г. [16-18].

Цель состоит в том, чтобы поддержать инфраструктурные проекты государственного общественного здравоохранения, первоначально развернутые для поддержки групп первичной медико-санитарной помощи и семейного здравоохранения [16]. На этом этапе основной целью было оказание помощи специалистам в их повседневной работе по улучшению доступа к специализированным услугам, сокращению и уточнению направлений пациентов на вторичную и третичную помощь. Основные предлагаемые виды деятельности: а) дежурство по телеконсультациям в автономном режиме по различным медицинским специальностям, сестринскому делу, стоматологии, физиотерапии, психологии, фармации и питанию, б) дежурство по телекардиологии для анализа электрокардиограмм (ЭКГ) и предоставления телеконсультаций онлайн для критических клинических случаев в) технические поддержка онлайн и офлайн, г) постоянное обучение посредством семинаров и тренингов и д) непрерывный мониторинг работы системы в муниципалитетах.

На данный момент программа реализована в 608 муниципалитетах штата, что соответствует 732 пунктам телемедицины. Отделения первичной медико-санитарной помощи в селах были оснащены компьютерами, электрокардиографом, цифровым принтером и цифровой камерой. Университеты были оснащены рабочими станциями и оборудованием для видеоконференцсвязи. С 2006 года было проведено более 20 000 телеконсультаций и проанализировано экспертами 600 000 ЭКГ. Эти телемедицинские мероприятия предотвратили перемещение пациентов в 78% случаев [16].

Связь баз данных Бразильская система здравоохранения характеризуется сосуществованием универсальной государственной системы здравоохранения (70-80% охвата) и дополнительной частной сети. Данные о смертности всех бразильцев и о госпитализациях в системе общественного здравоохранения хранятся в больших базах данных, которыми владеет и управляет Министерство здравоохранения. Исследователи разработали методологию поиска в этих базах данных конкретных субъектов с использованием методов вероятностной увязки. Разработанная нами вероятностная стратегия имеет высокую точность, с чувствительностью 90,6% и специфичностью 100% [19]. Этот метод будет использоваться в дополнение к прямому последующему наблюдению.

Центр чтения ЭКГ Интерпретация ЭКГ подвержена значительной изменчивости внутри и между наблюдателями. Для преодоления этой проблемы 50 лет назад был разработан стандартизированный код ЭКГ 20 , который широко используется в эпидемиологических исследованиях. Тем не менее, визуальная классификация ЭКГ с использованием Миннесотского кода требует много времени. Исследователи создали Центр чтения ЭКГ для исследования Эльзы, 10-летнего продольного когортного исследования 15 000 государственных служащих бразильских университетов. Для этого центра чтения ЭКГ было установлено программное обеспечение, разработанное профессором Питером МакФарлейном из Университета Глазго, которое анализирует, систематизирует и сравнивает ЭКГ с предыдущими записями в соответствии с проверенным алгоритмом [9]. Эта система будет использоваться в настоящем проекте.

Предварительные исследования

Диагностическое и прогностическое значение BNP В 2002 году исследователи описали в исследовании, опубликованном The Lancet, что уровни BNP в крови обратно коррелируют с систолической фракцией выброса левого желудочка (ЛЖ), наиболее часто используемым показателем функции ЛЖ при ХБ [21]. ]. У пациентов с отклонениями от нормы на ЭКГ и/или рентгенограмме грудной клетки повышение BNP имело положительное прогностическое значение 80% и отрицательное прогностическое значение 97% для выявления пациентов с пониженной фракцией выброса левого желудочка [21]. Эти результаты были подтверждены в последующие годы несколькими другими исследованиями нашей исследовательской группы [22-26]. Диагностическая стратегия, включающая ЭКГ и BNP, показала лучшие результаты, чем классический подход с ЭКГ и рентгенографией грудной клетки [24]. Более того, BNP также был маркером желудочковой аритмии [26] и диастолической дисфункции [22,27].

Совсем недавно было описано, что уровни BNP были сильными предикторами риска смерти [28] и в когорте из 1398 пожилых людей из города Бамбуи, штат Минас-Жерайс, Бразилия [28]. Отношение риска смерти составляло 1,27 для каждой единицы логарифмически преобразованного уровня BNP (95% доверительный интервал (ДИ: 1,11, 1,45) среди инфицированных людей, независимо от потенциально смешанных факторов. У инфицированных лиц с исходным уровнем BNP в верхнем квартиле риск смерти был в два раза выше, чем у лиц в нижнем квартиле (коэффициент риска = 2,07, 95% ДИ: 1,29, 3,32). В той же популяции было обнаружено, что BNP отдельно или в сочетании с фибрилляцией предсердий имеет прогностическое значение для смертности от инсульта у хронически инфицированных T. cruzi пожилых людей [29].

Электрокардиографические измерения и прогностические модели ЭКГ является самым важным исследованием в CCC. Многочисленные эпидемиологические исследования показали, что пациенты с нормальной ЭКГ имеют отличную среднесрочную выживаемость [30,31]. Чем больше количество и тяжесть изменений ЭКГ, зарегистрированных на одной записи, тем более выраженным может быть поражение миокарда и тем хуже должен быть прогноз [12]. Нами показано, что продолжительность комплекса QRS умеренно коррелирует с фракцией выброса ЛЖ [32] и что при наблюдении за такими пациентами увеличение продолжительности комплекса QRS и появление новых электрокардиографических изменений могут помочь в выявлении пациенты со значительным снижением (на 5% и более) фракции выброса левого желудочка [33].

На основании общеизвестного прогностического значения фракции выброса ЛЖ и наличия желудочковой тахикардии [5] был предложен альтернативный подход к общепризнанной шкале Расси [34,35], учитывающий только три фактора риска: фракция выброса левого желудочка < 50%, желудочковая тахикардия либо при нагрузочной пробе, либо при холтеровском мониторировании и QRS > 133 мс на ЭКГ (или QRS с фильтрацией > 150 мс на ЭКГ с усреднением сигнала)34,35. Группа низкого риска имеет ноль или один фактор риска (5-летняя смертность: 1%), промежуточный риск — два фактора (смертность 20%), а высокий риск — все три фактора (смертность 50%). Эта упрощенная прогностическая шкала показала отличные результаты в прогнозировании смерти в исследовании с 74-месячным наблюдением (статистика c 0,92) и может быть привлекательной альтернативой установленной шестифакторной шкале.

Совсем недавно исследователи показали, что вариабельность амплитуды Т-зубца (TWV), сложная ЭКГ-оценка вариабельности реполяризации, независимо связана с риском смерти при ИБС [36]. Они также изучили прогностическую ценность нескольких новых эхокардиографических показателей [37-39], которые могут иметь физиопатологическое и клиническое значение, но не могут быть использованы для амбулаторных пациентов в сельской местности.

Кривые Каплана-Мейера, демонстрирующие смертность у пациентов с болезнью Шагаса. Классифицируются по наличию удлиненного комплекса QRS > 133 мс на ЭКГ; Классифицируется в соответствии со шкалой риска, при которой каждый из следующих факторов оценивается в один балл: желудочковая тахикардия при нагрузочной пробе или холтеровском мониторировании, фракция выброса левого желудочка <0,50, QRS > 133 мс на ЭКГ. Группа низкого риска имеет ноль или один фактор риска, промежуточный риск — два фактора, а высокий риск — все три фактора.

Подводя итог, можно сказать, что хотя мы и другие исследователи тщательно изучили прогностические маркеры при болезни Шагаса и CCC, не существует определенной простой и недорогой прогностической модели, которую можно было бы использовать в условиях первичной медико-санитарной помощи. Стандартные уровни ЭКГ и BNP являются хорошими кандидатами для выбора в этой упрощенной прогностической модели.