Estudio Longitudinal de Pacientes con Miocardiopatía Chagásica Crónica en Brasil (Proyecto SaMi_Trop) (SaMi-Trop)

ESTRATEGIA DE INVESTIGACIÓN

SIGNIFICADO

El Centro de Investigación en Medicina Tropical de São Paulo-Minas Gerais (SaMi-Trop) consiste en una red de científicos colaboradores en los Estados de Minas Gerais y São Paulo que se estableció con el propósito de desarrollar y realizar proyectos de investigación sobre enfermedades infecciosas desatendidas en Brasil. , con un enfoque inicial en el biomarcador de la enfermedad de Chagas, descubrimiento y validación. El SaMi-Trop representa un gran desafío para la investigación enfocada en enfermedades desatendidas, con conocimientos que se pueden aplicar en la atención primaria de salud.

La miocardiopatía chagásica crónica (CCC) es la presentación clínica más importante de la enfermedad de Chagas (ChD), y eventualmente afecta aproximadamente al 20% al 30% de los que se encuentran en la fase crónica de la enfermedad. La CCC comprende una amplia gama de manifestaciones, que incluyen insuficiencia cardíaca, arritmias, bloqueos cardíacos, muerte súbita, tromboembolismo y accidente cerebrovascular [1]. La presentación clínica suele variar ampliamente según el grado de daño miocárdico y la mayoría de los pacientes presentan una forma leve de enfermedad cardíaca, frecuentemente caracterizada solo por la presencia de anomalías asintomáticas en el ECG o en otros exámenes complementarios [2]. No obstante, cuando se manifiestan insuficiencia cardíaca y/o arritmias graves, el pronóstico es ominoso, con tasas de mortalidad altas y prematuras, típicamente en pacientes varones adultos1, pero también en ancianos [3]. De hecho, en comparación con los pacientes con miocardiopatía idiopática, los pacientes con CCC tienen una supervivencia más pobre, independientemente de otros parámetros clínicos y ecocardiográficos [4].

Por lo tanto, el curso clínico de la cardiopatía chagásica es variable e identificar a los pacientes que están en riesgo de CCC progresiva y morir sigue siendo un desafío. Varios estudios longitudinales realizados en pacientes en la fase crónica de la EC demostraron que muchas características individuales predicen un pronóstico desfavorable. Este tema se revisó sistemáticamente hace algunos años y concluyó que la mayoría de los estudios se describían con detalles insuficientes y/o carecían de estándares mínimos para informar los resultados. Los resultados han sido algo inconsistentes en diferentes estudios, y aún no se ha establecido la mejor combinación de variables clínicas y de laboratorio predictivas de mortalidad [5].

Se desarrolló una puntuación potencialmente útil para predecir la muerte para permitir la estratificación del riesgo en la cardiopatía chagásica [6]. Se identificaron seis factores pronósticos independientes y a cada uno se le asignó un número de puntos: clase III o IV de la New York Heart Association (5 puntos), evidencia de cardiomegalia en la radiografía (5 puntos), disfunción sistólica del ventrículo izquierdo en la ecocardiografía (3 puntos), taquicardia ventricular no sostenida en Holter de 24 horas o prueba de esfuerzo (3 puntos), QRS bajo en electrocardiografía (2 puntos) y sexo masculino (2 puntos) [6. Los pacientes fueron clasificados en tres grupos de riesgo según la puntuación final: bajo riesgo (0 a 6 puntos), riesgo intermedio (7 a 11 puntos) y alto riesgo (12 a 20 puntos). En el estudio original, las tasas de mortalidad a 5 años para estos tres grupos fueron del 2 %, 18 % y 63 %, respectivamente.6 Aunque la puntuación se validó con éxito en cohortes independientes, [6,7] pueden surgir algunos problemas importantes. La derivación del puntaje es compleja y no es fácil de calcular durante la consulta médica. Para ser calculado, el paciente debe someterse a varios exámenes y procedimientos, incluido el examen clínico, ECG, radiografía de tórax, ecocardiograma y monitoreo Holter o prueba de esfuerzo. La mayoría de estas pruebas no están disponibles en las áreas rurales, donde vive la mayoría de los pacientes con enfermedad coronaria.

Una puntuación simple, basada en pruebas ampliamente disponibles y de bajo costo, que podría estratificar el riesgo de muerte sin cálculos complejos, podría ser útil en el entorno de atención primaria, donde los ecocardiogramas y la monitorización Holter no están ampliamente disponibles. Las variables fáciles de obtener, como las características clínicas, los niveles de BNP y las mediciones de ECG, son buenas candidatas como biomarcadores para desarrollar una nueva regla predictiva simple. Además, los nuevos biomarcadores en sangre, relacionados principalmente con la inflamación y la respuesta inmunitaria, como el TNF-alfa, las moléculas de adhesión y otras citoquinas, pueden determinarse como potentes factores pronósticos y pueden ser útiles en el futuro para mejorar aún más la estratificación del riesgo en CCC.

MÉTODO

Diseño

Estudio prospectivo de cohorte abierta no concurrente, con un seguimiento mínimo de dos años (basal y 24 meses).

Resultado

Primario: muerte Secundario: hospitalización por condiciones cardíacas; nuevas anormalidades en el ECG

Población de estudio

Los participantes serán seleccionados entre pacientes evaluados por Tele Minas Saude (TMS), el Sistema Estatal de Tele Salud. Dado que el Sistema de TeleSalud está actuando actualmente en apoyo al sistema de Atención Primaria, estos pacientes están bajo la atención de los médicos de atención primaria de la Estrategia Salud de la Familia, un programa público de atención primaria que tiene una alta cobertura en el estado de Minas Gerais.

Los criterios de inclusión son ser cliente del Sistema TMS TeleSalud, ser mayor de 18 años, tener antecedentes positivos para infección por T cruzi o enfermedad de Chagas, tener ECG anormal y consentir en participar en el programa de investigación.

Los criterios de exclusión incluyen el embarazo o la lactancia, y cualquier condición grave con pronóstico ominoso que indique una esperanza de vida de menos de dos años.

Tamaño de la muestra para la acumulación de pacientes

Considerando el número mínimo de eventos por variable aceptable en un análisis de regresión de riesgos proporcionales de 10 eventos por variable8 y el número máximo de variables estudiadas de diez, el número de eventos sería de 100 en todo el estudio. Dado que el modelo de predicción debe desarrollarse y validarse y toda la muestra se dividirá en dos, el número de eventos debe ser 200. Para un período de seguimiento de 2 años y una tasa de mortalidad anual del 5% en CCC (10% en 2 años), el tamaño de muestra calculado es de 2.000 sujetos.

Dado que el sistema TMS Telehealth realiza 25.000 ECG cada mes (300.000 al año), se observan anormalidades de ECG típicas de CCC en el 5% de estos exámenes (1.250), y proyectando que el 10% de estos pacientes serían reclutados y aceptarían participar en este programa de investigación, el tamaño de muestra calculado de 2.000 pacientes será reclutado en un período de acumulación de 16 meses.

Hacer un seguimiento

El seguimiento se realizará anualmente, con entrevistas estandarizadas y nuevos exámenes de ECG realizados después de dos años de la línea de base. El estado vital y la hospitalización también se determinarán mediante la vinculación de la base de datos del estudio con las bases de datos de mortalidad y hospitalización del Ministerio de Salud.

Reclutamiento, evaluación inicial y mediciones

Los pacientes serán reclutados entre aquellos que asisten regularmente al servicio público de atención primaria del Estado de Minas Gerais en los lugares atendidos por el Sistema de Telesalud TMS. Este sistema brinda servicios de teleconsulta y Electrocardiograma (TeleECG), incluyendo la interpretación de todos los ECG por parte de un cardiólogo en el Hospital Universitario. Se completa un formulario simple estandarizado antes de la transmisión de los datos del ECG al hospital universitario y la pregunta "¿Sabe si tiene la enfermedad de Chagas?" se añadirá a este cuestionario. Serán seleccionados aquellos que respondan afirmativamente a esta pregunta y tengan ECG anormal. Se programará una segunda visita de los pacientes seleccionados para la realización de un breve cuestionario (incluyendo la evaluación de la clase funcional) y para la recogida de muestras de sangre. Las muestras de sangre se enviarán a un laboratorio central para la serología de T. cruzi y las mediciones de BNP, que se realizarán mediante técnicas estándar. Otras muestras de sangre, incluido el plasma para estudios de proteínas y anticuerpos y lisados ​​de sangre entera estabilizada para T cruzi PCR (reacción en cadena de la polimerasa), ADN, se almacenarán a -80o C para permitir la prueba por lotes de otros biomarcadores.

Servicios de electrocardiograma (TeleECG)

El ECG realizado en la localidad de origen de los pacientes será enviado para ser valorado por los especialistas del Sistema de Telesalud TMS. Las actividades de Telecardiología se desarrollaron utilizando un electrocardiógrafo digital instalado en las localidades, en las Unidades Básicas de Salud del sistema público de salud. El examen se realizó siempre después de ser solicitado por un médico. El ECG se enviará mediante un software de comunicación desarrollado por TMS Telehealth System y será analizado por un cardiólogo de guardia. El informe se enviará al centro de atención primaria y los trazados de ECG se transferirán al centro de lectura de ECG. En este Centro de Lectura de ECG, un software desarrollado por el Prof. Peter Mac Farlane, de la Universidad de Glasgow, analizará y codificará el ECG (por el Código de Minnesota) y lo comparará con el ECG anterior, según un algoritmo validado [9]. Todos los códigos anormales serán revisados ​​por un cardiólogo experimentado.

Análisis de los datos

Se realizará el análisis de la razón de mortalidad estandarizada (SMR) y un análisis de supervivencia. El resultado la muerte es la muerte. Además, se realizará un análisis de supervivencia considerando los resultados secundarios: hospitalización debido a afecciones cardíacas y nuevas anomalías en el ECG. El desarrollo y validación del modelo pronóstico seguirá las recomendaciones actuales, incluyendo la división de la muestra en muestra de derivación y validación, y el uso de métodos modernos para evaluar el desempeño del modelo [10,11]. Además, se ejecutará un análisis espacial descriptivo utilizando distribución geográfica para el SMR y un modelo espacial bayesiano para datos de áreas pequeñas.

Innovación

Más allá de la relevancia del objetivo principal de este estudio, tiene muchos aspectos únicos e innovadores, relacionados con el uso del conocimiento y la infraestructura desarrollados para otros proyectos realizados por nuestro grupo de investigación:

1. La posibilidad de probar nuevos biomarcadores detectados en otras ramas de este estudio o en el estudio de enfermedad de Chagas REDS-II/III patrocinado por NIH.
2. El uso de la infraestructura y la logística del programa TMS, un Sistema de TeleSalud estatal coordinado por el Hospital Universitario del estado brasileño de Minas Gerais
3. El uso de la metodología de enlace entre nuestras bases de datos y las bases de datos administrativas y de mortalidad del Ministerio de Salud para complementar el seguimiento de los pacientes seleccionados.
4. Un sistema de codificación estandarizado de los ECG, utilizando las instalaciones del Centro de Lectura de ECG del estudio longitudinal a largo plazo sobre la salud de 15.000 servidores públicos adultos de universidades brasileñas (ELSA-Brasil).

Nuevos biomarcadores La ChD tiene una fisiopatología compleja y muchos procesos inmunológicos, inflamatorios, autonómicos y microvasculares tienen un papel en el desarrollo o la progresión de la enfermedad [12]. Los investigadores han descrito niveles elevados de proteína inflamatoria de macrófagos (MIP-1alfa) y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) en pacientes con EC, [13-15] y que aquellos pacientes con formas más graves tienen niveles más elevados [13] . Recientemente, en el estudio ChD (REDS-II), se estudiaron 600 pacientes con ChD y 500 controles en busca de biomarcadores relacionados con la enfermedad y la CCC. En un análisis preliminar, varios biomarcadores, incluida la troponina de alta sensibilidad, la mioglobina, la molécula de adhesión celular vascular soluble 1 (sVCAM-1), la molécula de adhesión celular intracelular soluble (sICAM) y la mieloperoxidasa, mostraron patrones anormales en donantes seropositivos y parasitémicos para T cruzi y pacientes con CCC. Estos y otros biomarcadores, incluidos los identificados en el análisis del transcriptoma, son candidatos para ser estudiados en la cohorte completa de 2000 pacientes con CCC en el programa TMS o, alternativamente, utilizando un diseño anidado de casos y controles.

Programa Tele Minas Saude (TMS), un Sistema de TeleSalud público estatal

El programa TMS es una asociación entre la Secretaría de Salud del Estado de Minas Gerais y la Agencia Estatal de Investigación (FAPEMIG) con seis universidades públicas de Minas Gerais: Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), Universidade Federal do Triângulo Mineiro (UFTM), Universidade Estadual de Montes Claros (UNIMONTES), Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF), Universidade Federal de São João del-Rei (UFSJ) y Universidade Federal de Uberlândia (UFU), conformando la Red de Teleasistencia de Minas Gerais. Creado a partir de un proyecto piloto de telesalud en cardiología (2006), luego se expandió a otras especialidades y localidades y se transformó en un servicio de telesalud permanente, subsidiado por el gobierno del estado en 2009 [16-18].

El objetivo es apoyar proyectos de infraestructura de salud pública estatal, inicialmente desplegados para apoyar a los Equipos de Atención Primaria de Salud y Salud de la Familia [16]. En esa etapa, tuvo como principal objetivo auxiliar a los profesionales en su trabajo diario para mejorar el acceso a los servicios especializados, reduciendo y calificando las derivaciones de pacientes a la atención secundaria y terciaria. Las principales actividades que se ofrecen son a) guardia de teleconsulta offline en diversas especialidades médicas, enfermería, odontología, fisioterapia, psicología, farmacia y nutrición, b) guardia en telecardiología para analizar electrocardiogramas (ECG) y brindar teleconsultas en línea para casos clínicos críticos c) asistencia técnica soporte en línea y fuera de línea, d) educación permanente a través de talleres y capacitaciones y e) monitoreo continuo de la operación del sistema en los municipios.

Hasta el momento, el programa se implementó en 608 municipios del estado correspondientes a 732 sitios de telesalud. Las unidades de atención primaria en las aldeas fueron equipadas con computadoras, electrocardiógrafo, impresora digital y cámara digital. Se dotó a las universidades de estaciones de trabajo y equipos de videoconferencia. Desde 2006 se han realizado más de 20.000 teleconsultas y 600.000 ECG analizados por expertos. Estas actividades de telesalud evitaron el desplazamiento de pacientes en el 78% de los casos [16].

Vinculación de bases de datos El Sistema de Salud Brasileño se caracteriza por la coexistencia de un sistema de salud público universal (70-80% de cobertura) y una red privada complementaria. Los datos de mortalidad de todos los brasileños y de hospitalizaciones en el sistema de salud pública se almacenan en grandes bases de datos de propiedad y gestión del Ministerio de Salud. Los investigadores desarrollaron una metodología para buscar en estas bases de datos temas específicos utilizando métodos de vinculación probabilística. La estrategia probabilística que desarrollamos tiene una alta precisión, con una sensibilidad del 90,6 % y una especificidad del 100 % [19]. Este método se utilizará de forma complementaria para dirigir el seguimiento.

Centro de lectura de ECG La interpretación de ECG está sujeta a una gran variabilidad intraobservador e interobservador. Para superar este problema, se desarrolló un código de ECG estandarizado hace 50 años 20 y ha sido ampliamente utilizado en estudios epidemiológicos. Sin embargo, la clasificación visual del ECG utilizando el código de Minnesota requiere mucho tiempo. Los investigadores crearon un Centro de Lectura de ECG para el estudio Elsa, un estudio de cohorte longitudinal de 10 años de 15.000 empleados públicos de universidades brasileñas. Para este Centro de Lectura de ECG, se instaló un software desarrollado por el Prof. Peter MacFarlane, de la Universidad de Glasgow, que analiza, codifica y compara el ECG con trazados anteriores, según un algoritmo validado [9]. Este sistema se utilizará en el presente proyecto.

Estudios preliminares

Valor diagnóstico y pronóstico del BNP En 2002, los investigadores describieron, en un estudio publicado por The Lancet, que los niveles sanguíneos de BNP están inversamente correlacionados con la fracción de eyección sistólica del ventrículo izquierdo (VI), el índice de función del VI más utilizado en la EC [21]. ]. En pacientes con ECG y/o radiografía de tórax anormales, la elevación del BNP tuvo un valor predictivo positivo del 80% y un valor predictivo negativo del 97% para la detección de pacientes con fracción de eyección del ventrículo izquierdo deprimida [21]. Estos resultados fueron confirmados en los años siguientes por varios otros estudios realizados por nuestro grupo de investigación [22-26]. Una estrategia de diagnóstico que incluía ECG y BNP funcionó mejor que el enfoque clásico con ECG y radiografía de tórax [24]. Además, el BNP también fue un marcador de arritmia ventricular [26] y disfunción diastólica [22,27].

Más recientemente, se describió que los niveles de BNP eran fuertes predictores del riesgo de muerte [28] y en una cohorte de 1.398 ancianos residentes de la ciudad de Bambuí, en el estado de Minas Gerais, Brasil [28]. El cociente de riesgos instantáneos para la muerte fue de 1,27 por cada unidad de nivel de BNP transformado logarítmicamente (intervalo de confianza del 95 % (IC: 1,11, 1,45) entre las personas infectadas, independientemente de los posibles factores de confusión. Las personas infectadas con niveles iniciales de BNP en el cuartil superior tenían el doble de riesgo de muerte que las personas en el cuartil inferior (índice de riesgo = 2,07, IC del 95 %: 1,29, 3,32). En la misma población, se encontró que el BNP solo o en asociación con la fibrilación auricular tenía valor pronóstico para la mortalidad por accidente cerebrovascular en adultos mayores con infección crónica por T. cruzi [29].

Medidas electrocardiográficas y modelos pronósticos El ECG es el examen individual más importante en la CCC. Numerosos estudios epidemiológicos han demostrado que los pacientes con un ECG normal tienen una excelente supervivencia a medio plazo [30,31]. Cuanto mayor sea el número y la gravedad de las alteraciones del ECG registradas en un mismo trazado, más avanzado posiblemente esté el daño miocárdico y peor debería ser el pronóstico [12]. Hemos demostrado que la duración del QRS se correlaciona moderadamente con la fracción de eyección del VI [32] y que, durante el seguimiento de estos pacientes, el aumento de la duración del complejo QRS y la aparición de nuevas alteraciones electrocardiográficas pueden ayudar a identificar pacientes con una disminución significativa (del 5% o más) en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo [33].

Con base en el conocido valor pronóstico de la fracción de eyección del VI y la presencia de taquicardia ventricular, [5] se propuso un enfoque alternativo al bien establecido puntaje de Rassi, [34,35] considerando solo tres factores de riesgo: fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 50 %, taquicardia ventricular en la prueba de esfuerzo o en la monitorización Holter, y QRS > 133 ms en el ECG (o QRS filtrado > 150 ms en el ECG con señal promediada).34,35 El grupo de bajo riesgo tiene cero o un factor de riesgo (mortalidad a los 5 años: 1%), riesgo intermedio, dos factores (20% de mortalidad) y alto riesgo, los tres factores (50% de mortalidad). Esta puntuación pronóstica simplificada tuvo un excelente rendimiento en la predicción de muerte en un estudio con 74 meses de seguimiento (estadística c 0,92) y puede ser una alternativa atractiva a la puntuación establecida de seis factores.

Más recientemente, los investigadores demostraron que la variabilidad de la amplitud de la onda T (TWV), una medida sofisticada de la variabilidad de la repolarización derivada del ECG, se relaciona de forma independiente con el riesgo de muerte en la enfermedad coronaria [36]. También han estudiado el valor pronóstico de varias medidas ecocardiográficas nuevas [37-39] que podrían tener relevancia fisiopatológica y clínica, pero que no son posibles de utilizar en pacientes ambulatorios en el área rural.

Curvas de Kaplan-Meier que demuestran la mortalidad en pacientes con enfermedad de Chagas Clasificados según la presencia prolongada de QRS > 133 ms en el ECG; Se clasifican según una puntuación de riesgo en la que cada uno de los siguientes factores vale un punto: taquicardia ventricular en la prueba de esfuerzo o en el Holter, fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 0,50, QRS > 133 ms en el ECG. El grupo de bajo riesgo tiene cero o un factor de riesgo, riesgo intermedio, dos factores y alto riesgo, los tres factores.

En resumen, aunque nosotros y otros investigadores hemos estudiado ampliamente los marcadores de pronóstico en la enfermedad de Chagas y la CCC, no existe un modelo de pronóstico definido, simple y de bajo costo disponible para usar en el entorno de atención primaria. Los niveles estándar de ECG y BNP son buenos candidatos para ser seleccionados en este modelo predictivo simplificado.