同種造血幹細胞移植後の急性移植片対宿主病の予防のためのシタグリプチン
同種造血幹細胞移植後の急性移植片対宿主病の予防を目的としたシタグリプチンによるジペプチジルペプチダーゼ (DPP)-4 阻害の第 II 相試験
第一目的
同種造血幹細胞移植を受け、標準的なシロリムスおよびタクロリムスによるGvHD予防を受けている患者において、移植後100日目までにグレードII～IVの急性移植片対宿主病（GvHD）の発生率を低下させるシタグリプチンの有効性を評価する。
二次的な目的
以下の記述的な二次目標について検討します。
- シタグリプチンの忍容性と潜在的な毒性について説明します。
- グレード II ～ IV の急性 GvHD の累積発生率を +100 日までに説明します。
- グレード III ～ IV の急性 GvHD の累積発生率について説明します。
- 好中球の絶対数と血小板の生着動態を説明します。
- 移植後 100 日間に発生する感染症の発生率について説明します。
- 移植後 +30、+100、および 1 年後の非再発死亡率 (NRM) を説明します。
- 全生存期間について説明します。
- 慢性GvHDの発生率について説明します。
- 原発性血液悪性腫瘍の再発の累積発生率について説明します。
調査の概要
詳細な説明
これは、同種造血幹細胞移植を受け、標準的なシロリムスおよびタクロリムスの GvHD 予防を受けている患者を対象とした非盲検第 II 相研究です。 骨髄破壊的準備療法は処方されていないが、施設の基準に従って、ほとんどの患者は全身照射（TBI）とエトポシド（TBI/VP16）、または高用量のチオテパとシクロホスファミドの併用療法を受けることが予想される。 準備レジメンに関係なく、すべての患者は、治験薬シタグリプチンを含む、GvHD 予防のための以下のレジメンを受けます。
−３日目：タクロリムスは−３日目に、持続注入として０．０１ｍｇ／ｋｇ／日ＩＶの推奨開始用量で開始され、５〜１０ｎｇ／ｍｌの血清レベルを目標とするように変更される。 血清レベルは退院まで少なくとも週に 2 回監視され、その後は施設の慣例に従って外来診療時に監視される必要があります。 患者が経口摂取に十分に耐えられる場合、タクロリムスは経口投与に切り替えられる場合があります。 イトラコナゾール、ボリコナゾール、フルコナゾールなどの薬剤を同時に使用すると（用量 > 200 mg）、タクロリムスの代謝が阻害され、タクロリムスのレベルが上昇する可能性があることに注意してください。 「アゾール」剤の使用に関連したレベルの増加を考慮して、初回投与量を減らすことができます。 さらに、これらの薬剤を同時に開始する場合は、週に 2 回タクロリムスのレベルをチェックすることが推奨されます。
シロリムスは、推奨負荷用量 1 mg PO で -3 日目に開始され、その後、目標血清レベル 5 ～ 10 ng/ml を維持するために、-2 日目から 0.5 mg/日 PO 単回投与が開始されます。 血清レベルは退院まで週に 2 回監視され、その後は施設の慣例に従って外来診療時に監視される必要があります。 「アゾール」剤の使用に関連したレベルの増加を考慮して、初回投与量を減らすことができます。
－１日目：シタグリプチン６００ｍｇを１２時間毎に経口で－１日目から開始し、午前８時から午前１０時の間に投与し、その後＋１４日目まで１２時間ごとに投与する（合計３２回投与）。
急性 GvHD がない場合は、+180 日目までに中止することを目標として、許容範囲内で +100 日目にタクロリムスとシロリムスの両方の漸減を開始します。 漸減速度は、GvHD の兆候や症状の存在に応じて調整できます。 ミコフェノール酸モフェチルは、タクロリムスまたはシロリムスに関連する毒性（腎不全、溶血性微小血管症、アレルギー性発疹など）が発生した場合に、これらの薬の代わりに使用される場合があります。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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Indiana
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Indianapolis、Indiana、アメリカ、46202
- Indiana University Health Melvin and Bren Simon Cancer Center
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Indianapolis、Indiana、アメリカ、46202
- Indiana University Health Hospital
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
A. 以下の血液悪性腫瘍のいずれかを患っている患者：
以下のいずれかを伴う急性骨髄性白血病 (AML):
- 中リスクまたは高リスクの細胞遺伝学的および/または分子的特徴を伴う初回寛解 (CR1) 。
- 2回目以降の完全寛解（CR2、CR3など）の患者。
修正された CIBMTR 基準に従って、以下の有害な追加特徴のいずれか 1 つだけを伴う原発性難治性または再発性 AML:49
- 最初の CR の期間が 6 か月未満
- リスクの低い細胞遺伝学または分子的特徴（FLT-3内部タンデム重複（ITD）、クローン異常が3つ以上ある複雑な核型、5q-/-5、7q-/-7、11q23異常、inv（3）、モノソーム核型）
- 登録時の循環末梢血芽球
- Karnofsky パフォーマンス ステータス <90%
以下のいずれかを伴う急性リンパ性白血病 (ALL):
- CR1 またはその後の完全寛解 (CR2、CR3 など)
修正された CIBMTR 基準によると、以下の有害な特徴が 1 つだけある原発性難治性または再発性 ALL:49
- 2回目以降の再発
- 登録時に骨髄芽球が25%を超えている
- 年齢 > 40歳
以下のいずれかの特徴を伴う骨髄異形成症:
- 骨髄内に過剰な芽球I型（芽球5～10％）またはII型（芽球11～20％）を伴う難治性貧血（RAEB IおよびII）
- 多系統異形成（RCMD）および細胞遺伝学のリスクを伴う難治性血球減少症（すなわち、7番染色体異常またはクローンあたり少なくとも3つの異常を伴う複雑な核型）
以下の基準のいずれかに該当する慢性骨髄性白血病 (CML):
加速フェーズ。次のいずれかによって定義されます。
- 末梢血白血球または骨髄中の芽球の 10 ～ 19%
- 末梢血好塩基球が少なくとも20%
- 治療に無関係な持続性血小板減少症（<100 x 109/l）、または治療に無反応の持続性血小板増加症（>1000 x 109/l）
- 脾臓のサイズが増大し、治療に反応しない白血球 (WBC) 数が増加する
- クローン進化の細胞遺伝学的証拠（すなわち、慢性期の診断時に最初の標本には存在しなかった追加の遺伝子異常の出現）
- 慢性期は、3か月までに完全な血液学的寛解が達成されず、18か月までに完全な細胞遺伝学的寛解が達成されず、患者が少なくとも2種類のチロシンキナーゼ阻害剤の投与を受けていた場合に適用される。
びまん性大細胞リンパ腫、縦隔B細胞リンパ腫、形質転換リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、末梢性T細胞リンパ腫などの悪性度の非ホジキンリンパ腫（NHL）を患っており、以下の基準のいずれかを有する患者：
- 一次導入療法で完全寛解を達成できない
- 再発し、少なくとも1種類のサルベージ全身療法に対して難治性である
- 幹細胞採取の失敗
以下の基準のいずれかを満たすホジキンリンパ腫患者：
- 原発性難治性（初回寛解導入療法で完全寛解を達成できない）
- 再発し、少なくとも1種類のサルベージ全身療法に対して難治性である
- 幹細胞採取の失敗
B. 患者の年齢 18 歳以上 60 歳以下
C. カルノフスキー パフォーマンス ステータス ≥ 70%
D. 患者は、完全な骨髄破壊的準備レジメンも受けなければなりません（全身照射（TBI）ベースまたは高用量化学療法のみのレジメンで治療された患者は、高用量ブスルファンを含むレジメンまたは抗胸腺細胞グロブリンまたは抗胸腺細胞グロブリンを含むレジメン以外のレジメンが対象となります）。他の T 細胞除去抗体)
E. HLA が一致する（5/6 および 6/6 一致）兄弟またはよく一致する血縁関係のないドナー（HLA-A、B、 C、DRB1、DQB1（高解像度タイピングによる）が含まれます。 すべての移植片は操作されません (つまり、T 細胞が枯渇した移植片や CD34 が選択された移植片はありません)。
F. 登録時に制御されていない細菌、ウイルス、または真菌感染症がないこと。現在投薬を受けているものと定義され、臨床症状が進行していること
G. HIV 疾患がない (免疫機能不全のある患者は、集中的な免疫抑制療法による感染のリスクが著しく高くなります)
H. 非妊娠中および非授乳中
I. 入院前 60 日以内の必要なベースライン値:
- LVEF ≥ 45%
- DLCO ≥ 予測値の 50% (ヘモグロビンについて補正)
J. 入院前 16 日以内に必要なベースライン検査値:
- 推定クレアチニンクリアランス ≥60 ml/分
- 血清総ビリルビン ≤ 2 x 正常値の上限 (ULN)
- ASTおよびALT ≤ 2 x ULN (主治医が基礎悪性腫瘍に関連すると判断した場合を除く)
K. 署名済みの書面によるインフォームド・コンセント (患者は、研究の性質、潜在的なリスクと研究の利点を理解し、有効なインフォームド・コンセントを提供できなければなりません)
L. 患者は、骨髄破壊的同種幹細胞移植を受ける資格についての施設基準を満たさなければなりません。
除外基準:
A. 症候性の制御されていない冠動脈疾患またはうっ血性心不全
B. 室内空気PaO2 < 70、酸素補給依存性、またはDLCO < 50%が予測される重度の低酸素血症
C. 中枢神経系が活動的に関与している患者
D. 過去12か月以内に同種または自家造血幹細胞移植を行ったことがある
E. インスリン分泌促進薬および/またはインスリンを必要とする糖尿病患者
F. 血清トリグリセリド値が 500 mg/日以上の高トリグリセリド血症の患者（レベルを制御するために脂質低下薬が使用される場合があります）
G. 膵炎の既往歴のある患者
H. 症候性胆石症の患者
I. 現在アルコールに依存している患者（肉体的または精神的健康、社会的、家族的、または仕事上の責任を妨げるアルコールへの身体的依存を特徴とする）
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：シタグリプチン
シタグリプチン 600 mg を 12 時間毎に経口投与 -1 日前から開始し、午前 8:00 から午前 10:00 の間に投与し、その後 +14 日目まで 12 時間ごとに投与（合計 32 回投与）。
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移植前日から移植後+14日目まで、12時間ごとに600mgを経口投与します。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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移植後+100日ごとのグレードII～IVの急性GvHD患者の割合
時間枠：100日まで
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移植後100日までにグレードII～IVの急性GvHDを有さなかった患者の割合と95%信頼区間。
研究では 2 段階の計画が完了したため、適切な推論を使用して信頼区間が生成されました (Koyama と Chen)。
移植後少なくとも100日間研究に参加した患者のみが分析に含まれた。
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100日まで
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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好中球の生着までの時間の中央値
時間枠：1ヶ月まで
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好中球生着までの時間は、カプラン-マイヤー法によって分析されます。
好中球の生着までの時間は、絶対好中球数（ANC）が少なくとも 0.5 x109/l である移植後 3 日間の連続した日の 0 日から最初の日までの時間として定義されます。
死亡前に好中球の生着がなかった患者は、死亡日に検閲されます。
中央値と 95% 信頼区間が計算されました。
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1ヶ月まで
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血小板の生着までの時間の中央値
時間枠：4ヶ月まで
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血小板生着までの時間は、カプラン・マイヤー法によって分析されます。
血小板の生着までの時間は、血小板数が少なくとも 20 x109/l である、移植後の異なる日に得られた 0 日目から 7 つの連続した全血球数 (CBC) の最初の時間として定義されます。
得られた CBC は、最新の血小板輸血から少なくとも 7 日後でなければなりません。
中央値と 95% 信頼区間が計算されました。
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4ヶ月まで
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日別の感染症患者数 +100
時間枠：移植から100日
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移植後 100 日間に各タイプの感染症 (ウイルス、細菌、真菌など) に感染した固有の患者の数。
患者は複数のタイプの感染症にかかっている可能性があります。
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移植から100日
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+1 年での非再発死亡率 (NRM) の患者の割合
時間枠：移植から1年
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Kaplan-Meier 法を使用して、競合するリスク分析を実施します。
無再発死亡までの時間は、移植から死亡まで計算されます。
再発により死亡した患者は、競合するリスクと見なされ、移植時から死亡まで計算されます。
それ以外の場合、患者は打ち切られ、移植から最後の既知の生存日まで計算されます。
+365 日目の非再発死亡率の累積発生率を 95% 信頼区間と共に計算しました。
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移植から1年
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1 年以上生存している患者の割合
時間枠：移植から1年
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治療開始から何らかの原因による死亡までの期間。
死亡していない患者は、最後に生存した日付で検閲されます。
Kaplan-Meier 法が使用され、中央値と 95% 信頼区間が計算されます。
+365 日目の生存率の累積発生率は、95% 信頼区間と共に計算されました。
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移植から1年
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原発性血液悪性腫瘍が 1 年で再発した患者の割合
時間枠：移植から1年
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Kaplan-Meier 法を使用して、競合するリスク分析を実施します。
再発までの時間は、移植から再発または再発による死亡まで計算されます。
再発以外の原因で死亡した患者は、競合するリスクと見なされ、移植時から死亡まで計算されます。
それ以外の場合、患者は打ち切られ、移植から最後の既知の生存日まで計算されます。
+365 日での再発の累積発生率は、95% 信頼区間と共に計算されました。
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移植から1年
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+100日目におけるグレードII～IVの急性GvHD患者の割合
時間枠：移植から100日
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カプラン・マイヤー法を使用して競合リスク分析を実施します。
グレード II-IV の急性 GvHD までの時間は、移植からグレード II-IV の急性 GvHD または GvHD による死亡まで計算されます。
GvHD 以外の原因で再発または死亡した患者は競合リスクとみなされ、移植時から再発または死亡まで計算されます。
そうでない場合、患者は検閲され、移植から既知の最後の生存日まで計算されます。
+100 日目におけるグレード II ～ IV の急性 GvHD の累積発生率を 95% 信頼区間とともに計算しました。
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移植から100日
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治療に関連した有害事象が発生した患者数 非血液毒性グレード 3 以上
時間枠：2ヶ月まで
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グレード 3 以上の、治療に関連した (可能性がある、可能性が高い、または明確な) 非血液学的有害事象があった固有の患者の数。
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2ヶ月まで
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+100日目におけるグレードIII～IVの急性GvHD患者の割合
時間枠：移植から100日
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カプラン・マイヤー法を使用して競合リスク分析を実施します。
グレード III ～ IV の急性 GvHD までの時間は、移植からグレード III ～ IV の急性 GvHD または GvHD による死亡まで計算されます。
GvHD 以外の原因で再発または死亡した患者は競合リスクとみなされ、移植時から再発または死亡まで計算されます。
そうでない場合、患者は検閲され、移植から既知の最後の生存日まで計算されます。
+100 日目におけるグレード II ～ IV の急性 GvHD の累積発生率を 95% 信頼区間とともに計算しました。
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移植から100日
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1年後に慢性GvHDと診断された患者の割合
時間枠：移植から1年
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少なくとも 100 日生存した患者は、慢性 GvHD について評価可能になります。
慢性 GvHD の累積発生率 (合計、軽度、中等度、重度) は、競合リスクと考えられる慢性 GvHD 以外の原因による死亡を使用して説明されます。
カプラン・マイヤー法を使用して競合リスク分析を実施します。
慢性GvHDまでの時間は、移植から慢性GvHDまたはGvHDによる死亡まで計算されます。
GvHD 以外の原因で再発または死亡した患者は競合リスクとみなされ、移植時から再発または死亡まで計算されます。
そうでない場合、患者は検閲され、移植から既知の最後の生存日まで計算されます。
1 年後の累積発生率が 95% 信頼区間とともに計算されます。
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移植から1年
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協力者と研究者
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捜査官
- 主任研究者：Sherif Farag, MD, PhD、Indiana University School of Medicine, Indiana University Simon Cancer Center
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研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
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QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- IUSCC-0522
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