テクフィデラ拡散テンソル イメージング (DTI)

多発性硬化症 (MS) は、慢性炎症、軸索脱髄、および神経変性を特徴とする中枢神経系 (CNS) の自己免疫疾患です。 MS の複雑な病態生理学は自己反応性 T 細胞によって媒介され、最終的に血液脳関門 (BBB) を通過して CNS に侵入して攻撃し、持続的な不可逆的な軸索損傷と身体障害をもたらします。 磁気共鳴画像法 (MRI) 測定基準は、MS の診断と管理に大きく貢献し、MS 治療を評価する臨床試験の二次エンドポイント測定として機能するだけでなく、疾患活動性に関する重要な情報を提供します。 従来の MRI 技術（例：コントラスト強調 [CE] T1 強調イメージング、スピンエコー [SE] T2 強調イメージング [T2-WI]）は、肉眼的白質（WM）MS 病変の存在を検出するのに有効であることが証明されていますが、正常に見える白質（NAWM）で発生する顕微鏡的組織損傷と、正常に見える灰白質（NAGM）で発生する顕微鏡的および巨視的組織損傷を効果的に描写できないことによって制限されます。 さらに、従来の MRI スキャンによる脳病変の負担は、臨床疾患の進行とわずかに相関します。 したがって、臨床疾患活動性および疾患修飾療法の有効性をより正確に監視する、代替の非従来型のMRI技術およびアプローチを使用する必要性が存在する。

フマル酸ジメチル（Biogen Idec, Inc、米国マサチューセッツ州ケンブリッジ）は、再発性 MS の経口治療薬として FDA に承認されています。 1つの第II相および2つの第III相ランダム化プラセボ対照二重盲検臨床試験では、フマル酸ジメチルがプラセボと比較して再発率を大幅に低下させ、神経放射線学的転帰とともに障害を改善することが確立されました。

酸化ストレスが MS の発症に重要な役割を果たしているという証拠が増えています。 炎症だけでなく酸化ストレスを軽減する治療法への関心も高まっています。 フマル酸エステルは、炎症カスケードを調節するだけでなく、抗酸化経路を活性化することが知られています。 いくつかの in vivo 研究では、核因子 E2 関連因子 2 (Nrf2) が、サイトカインシグナル伝達の調節およびグルタチオン恒常性への関与を通じて、炎症誘発性刺激を軽減する役割があることが示されています。 たとえば、ある動物研究では、Nrf2欠損マウスでは、野生型マウスと比較して、シクロオキシゲナーゼ-2、インターロイキン(IL)-1b、IL-6、腫瘍壊死因子-aなどの炎症誘発性メディエーターの発現が増加していることが判明しました。 。 Nrf2 は酸化還元ホメオスタシスの守護者としても確立されており、酸化ストレスの軽減に重要であることが示されています。 酸化条件下では、Nrf2 は細胞の核に入り、核内に蓄積し、一連の細胞保護遺伝子と解毒遺伝子の発現を活性化します。 多くの in vitro および in vivo 研究により、CNS を酸化ストレス関連損傷から保護する際の Nrf2 シグナル伝達経路の重要な役割が一貫して実証されています。 現在、経口フマル酸ジメチルは、Nrf2 を直接標的としていると考えられる唯一の薬剤であり、これはケルチ様赤血球細胞由来タンパク質と「キャップンカラー」相同性関連タンパク質 1 (Keap1) の Nrf2 からの切断を誘導することによって行われます。細胞の細胞質内。 この Keap1-Nrf2 複合体を切断することにより、Nrf2 は自由に核膜を通過し、他の核転写因子と相互作用して抗酸化応答要素を上方制御します。 このメカニズムにより、フマル酸ジメチルは、酸化ストレスの軽減と炎症反応の軽減において、明確な二重の作用メカニズムを持つようです。

フマル酸ジメチルは、新しい CE、T2 高信号および T1 低信号病変の出現とその体積を抑制する強力な効果を示しました。 最近の研究では、磁化移動率の変化によって証明されるように、フマル酸ジメチルも細胞保護と再ミエリン化の可能性を発揮しました。 ただし、拡散テンソル イメージング (DTI) などの非従来型の MRI 測定基準に対するフマル酸ジメチルの影響は調査されていません。