Tecfidera diffuusiotensorikuvaus (DTI)

Multippeliskleroosi (MS) on keskushermoston (CNS) autoimmuunisairaus, jolle on tunnusomaista krooninen tulehdus, aksonien demyelinisaatio ja hermosolujen rappeutuminen. MS-taudin monimutkaista patofysiologiaa välittävät autoreaktiiviset T-solut, jotka lopulta tunkeutuvat keskushermostoon ja hyökkäävät sen läpi kulkemalla veri-aivoesteen (BBB) ​​läpi, mikä johtaa pysyviin peruuttamattomiin aksonivaurioihin ja fyysiseen vammaan. Magneettiresonanssikuvauksen (MRI) metriikka myötävaikuttaa merkittävästi MS-taudin diagnosointiin ja hoitoon, ja ne tarjoavat kriittistä tietoa taudin aktiivisuudesta ja toimivat toissijaisina päätepisteinä MS-hoitoja arvioivissa kliinisissä tutkimuksissa. Perinteiset MRI-tekniikat (esim. kontrastitehostettu [CE] T1-painotettu kuvantaminen, spin-echo [SE] T2-painotettu kuvantaminen [T2-WI]) ovat osoittautuneet tehokkaiksi makroskooppisen valkoisen aineen (WM) MS-leesioiden havaitsemisessa, mutta rajoittaa kyvyttömyys rajata tehokkaasti mikroskooppisia kudosvaurioita, joita esiintyy normaalisti näkyvässä valkoisessa aineessa (NAWM) ja mikroskooppisia ja makroskooppisia kudosvaurioita normaalin näköisessä harmaassa aineessa (NAGM). Lisäksi perinteisten MRI-skannausten aivovauriotaakka korreloi vain vaatimattomasti kliinisen sairauden etenemisen kanssa. Siten on olemassa tarve käyttää vaihtoehtoisia ei-tavanomaisia ​​MRI-tekniikoita ja -lähestymistapoja, jotka tarkkailevat tarkemmin kliinisen sairauden aktiivisuutta ja sairautta modifioivien hoitojen tehokkuutta.

Dimetyylifumaraatti (Biogen Idec, Inc, Cambridge, MA, USA) on FDA:n hyväksymä oraalinen hoito uusiutuvan MS-taudin hoitoon. Yksi vaiheen II ja 2 vaiheen III satunnaistettu, lumekontrolloitu ja kaksoissokkoutettu kliininen tutkimus osoitti, että dimetyylifumaraatti vähentää merkittävästi uusiutumista ja parantaa vammaisuutta sekä neuroradiologisia tuloksia lumelääkkeeseen verrattuna.

On yhä enemmän näyttöä siitä, että oksidatiivisella stressillä on merkittävä rooli MS-taudin patogeneesissä. Hoidot, jotka vähentävät oksidatiivista stressiä ja tulehdusta, ovat yhä kiinnostavia. Fumaarihappoesterien tiedetään aktivoivan antioksidanttireittejä sekä moduloivan tulehduskaskadia. Useat in vivo -tutkimukset ovat osoittaneet, että ydintekijä E2:een liittyvällä tekijällä 2 (Nrf2) on rooli tulehdusta edistävien ärsykkeiden vaimentamisessa sytokiinien signalointia moduloimalla ja osallistumalla glutationin homeostaasiin. Esimerkiksi yhdessä eläintutkimuksessa hiirillä, joilla oli Nrf2-puutos, havaittiin lisääntyneen proinflammatoristen välittäjien, mukaan lukien syklo-oksigenaasi-2, interleukiini (IL)-1b, IL-6 ja tuumorinekroositekijä-a, ilmentyminen villityypin hiiriin verrattuna. . Nrf2 on myös vakiintunut redox-homeostaasin vartijaksi, ja sen on osoitettu olevan kriittinen oksidatiivisen stressin vaimentamisessa. Oksidatiivisissa olosuhteissa Nrf2 saapuu solujen ytimeen ja kerääntyy siihen ja aktivoi sytoprotektiivisten ja detoksifikaatiogeenien akun ilmentymisen. Useat in vitro ja in vivo -tutkimukset ovat johdonmukaisesti osoittaneet Nrf2-signalointireitin keskeisen roolin keskushermoston suojaamisessa oksidatiiviselta stressiin liittyviltä vaurioilta. Tällä hetkellä suun kautta otettava dimetyylifumaraatti on ainoa aine, joka näyttää kohdistuvan suoraan Nrf2:een, minkä se tekee indusoimalla kelch-tyyppisen erytroidisoluista peräisin olevan proteiinin pilkkoutumisen "cap'n'collar"-homologiaan liittyvällä proteiinilla 1 (Keap1) Nrf2:sta. solun sytoplasmassa. Katkaisemalla tämän Keap1-Nrf2-kompleksin Nrf2 pääsee vapaasti ylittämään tumakalvon ja olemaan vuorovaikutuksessa muiden ydintranskriptiotekijöiden kanssa antioksidanttivaste-elementin säätelemiseksi. Tämän mekanismin kautta dimetyylifumaraatilla näyttää olevan selkeä kaksoisvaikutusmekanismi sekä vähentämään oksidatiivista stressiä että vähentämään tulehdusvastetta.

Dimetyylifumaraatti osoitti voimakasta vaikutusta uusien CE-, T2-hyperintense- ja T1-hypointensiivisten leesioiden ilmaantumisen estämisessä niiden tilavuuksien ohella. Äskettäisessä tutkimuksessa dimetyylifumaraatilla oli myös potentiaalia sytosuojaukseen ja remyelinaatioon, minkä osoittavat muutokset magnetisaation siirtosuhteessa. Dimetyylifumaraatin vaikutusta ei-tavanomaisiin MRI-mittareihin, kuten diffuusiotensorikuvaukseen (DTI), ei kuitenkaan ole tutkittu.