Imaging del tensore di diffusione Tecfidera (DTI)

La sclerosi multipla (SM) è una malattia autoimmune del sistema nervoso centrale (SNC) caratterizzata da infiammazione cronica, demielinizzazione assonale e degenerazione neuronale. La complessa fisiopatologia della SM è mediata da cellule T autoreattive che alla fine invadono e attaccano il sistema nervoso centrale attraversando la barriera emato-encefalica (BBB), con conseguente danno assonale irreversibile persistente e disabilità fisica. Le metriche della risonanza magnetica (MRI) contribuiscono in modo sostanziale alla diagnosi e alla gestione della SM, fornendo informazioni critiche sull'attività della malattia oltre a servire come misure di endpoint secondari per gli studi clinici che valutano le terapie per la SM. Le tradizionali tecniche di risonanza magnetica (ad es. imaging pesato in T1 con contrasto migliorato [CE], imaging pesato in T2 spin-echo [SE] [T2-WI]) si sono dimostrate efficaci per rilevare la presenza di lesioni macroscopiche della sostanza bianca (WM), ma sono limitato dall'incapacità di delineare efficacemente il danno tissutale microscopico che si verifica nella sostanza bianca apparentemente normale (NAWM) e il danno tissutale microscopico e macroscopico nella materia grigia apparentemente normale (NAGM). Inoltre, il carico di lesioni cerebrali sulle scansioni MRI tradizionali correla solo modestamente con la progressione clinica della malattia. Pertanto, esiste la necessità di utilizzare tecniche e approcci MRI alternativi non convenzionali che monitorino in modo più accurato l'attività clinica della malattia e l'efficacia delle terapie modificanti la malattia.

Il dimetilfumarato (Biogen Idec, Inc, Cambridge, MA, USA) è un trattamento orale approvato dalla FDA per la SM recidivante. Uno studio clinico di fase II e 2 di fase III randomizzati, controllati con placebo e in doppio cieco hanno stabilito che il dimetilfumarato riduce significativamente i tassi di recidiva e migliora la disabilità insieme agli esiti neuroradiologici rispetto al placebo.

Vi sono prove crescenti che suggeriscono che lo stress ossidativo abbia un ruolo significativo nella patogenesi della SM. Le terapie che riducono lo stress ossidativo, così come l'infiammazione, sono di crescente interesse. È noto che gli esteri dell'acido fumarico attivano le vie antiossidanti e modulano la cascata infiammatoria. Diversi studi in vivo hanno dimostrato che il fattore 2 correlato al fattore nucleare E2 (Nrf2) ha un ruolo nell'attenuazione degli stimoli proinfiammatori attraverso la modulazione della segnalazione delle citochine e attraverso il suo coinvolgimento nell'omeostasi del glutatione. Ad esempio, in uno studio sugli animali, è stato riscontrato che i topi con deficienza di Nrf2 avevano una maggiore espressione di mediatori proinfiammatori, tra cui cicloossigenasi-2, interleuchina (IL) -1b, IL-6 e fattore di necrosi tumorale-a, rispetto ai topi wild-type . Nrf2 è anche affermato come custode dell'omeostasi redox e ha dimostrato di essere fondamentale per attenuare lo stress ossidativo. In condizioni ossidative, Nrf2 entra e si accumula all'interno del nucleo delle cellule e attiva l'espressione di una batteria di geni citoprotettivi e disintossicanti. Numerosi studi in vitro e in vivo hanno costantemente dimostrato il ruolo chiave della via di segnalazione Nrf2 nella protezione del sistema nervoso centrale dal danno correlato allo stress ossidativo. Attualmente, il dimetilfumarato orale è l'unico agente che sembra colpire direttamente Nrf2, cosa che fa inducendo la scissione della proteina derivata da cellule eritroidi simili a kelch con la proteina 1 associata all'omologia "cap'n'collar" (Keap1) da Nrf2 nel citoplasma cellulare. Scindendo questo complesso Keap1-Nrf2, Nrf2 è libero di attraversare la membrana nucleare e interagire con altri fattori di trascrizione nucleare per sovraregolare l'elemento di risposta antiossidante. Attraverso questo meccanismo, il dimetilfumarato sembra avere un duplice meccanismo d'azione distinto nell'attenuare lo stress ossidativo e nel ridurre la risposta infiammatoria.

Il dimetilfumarato ha mostrato un effetto robusto nel sopprimere la comparsa di nuove lesioni CE, T2 iperintense e T1 ipointense insieme ai loro volumi. In uno studio recente, il dimetilfumarato ha anche esercitato un potenziale di citoprotezione e rimielinizzazione, come evidenziato dai cambiamenti nel rapporto di trasferimento della magnetizzazione. Tuttavia, l'effetto del dimetilfumarato sulle metriche MRI non convenzionali, come l'imaging del tensore di diffusione (DTI), non è stato esplorato.